Antagonista hormonu uvolňujícího gonadotropiny - Gonadotropin-releasing hormone antagonist

Antagonista hormonu uvolňujícího gonadotropiny
Třída drog
Cetrorelix.svg
Cetrorelix, jeden z nejpoužívanějších GnRH antagonisté.
Identifikátory třídy
SynonymaAntagonisté receptoru GnRH; Blokátory GnRH; Inhibitory GnRH; Antigonadotropiny
PoužitíNeplodnost; Rakovina prostaty; Předčasná puberta; Rakovina prsu; Endometrióza; Děložní myomy; Transsexuálové
Biologický cílGnRH receptor
Chemická třídaPeptidy; Nepeptidy
Na Wikidata

Antagonisté hormonu uvolňujícího gonadotropin (Antagonisté GnRH) jsou skupinou léků, které znepřátelit si the receptor hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH receptor), a tedy působení hormon uvolňující gonadotropin (GnRH). Používají se při léčbě rakovina prostaty, endometrióza, děložní myomy, ženská neplodnost v asistovaná reprodukce a pro další indikace.

Někteří antagonisté GnRH, jako např cetrorelix, mají podobnou strukturu jako přírodní GnRH (a hormon od neurony v hypotalamu), ale které mají antagonistický účinek, zatímco ostatní antagonisté GnRH, jako je elagolix a relugolix, jsou nepeptid a malá molekula sloučeniny. Antagonisté GnRH soutěžit s přírodním GnRH o vazbu na receptory GnRH, čímž se snižuje nebo blokuje působení GnRH v těle.

Lékařské použití

Rakovina prostaty

Testosteron podporuje růst mnoha prostaty nádory a proto snížení cirkulujícího testosteronu na velmi nízkou hodnotu (kastrace ) úrovně je často cílem léčby při léčbě mužů s pokročilým karcinomem prostaty. Antagonisté GnRH se používají k zajištění rychlé suprese testosteronu bez nárůstu hladin testosteronu, který je patrný při léčbě pacientů agonisty GnRH.[1] U pacientů s pokročilým onemocněním může tento nárůst testosteronu vést k vzplanutí nádoru, což může vyvolat řadu klinických příznaků, jako je bolest kostí, obstrukce močové trubice, a komprese míchy. Drogové agentury vydaly varování týkající se tohoto jevu v informacích o předepisování pro agonisty GnRH. Jelikož u antagonistů GnRH nedochází k nárůstu testosteronu, není nutné, aby pacienti dostávali antiandrogen jako ochrana proti vzplanutí během léčby rakoviny prostaty. Agonisté GnRH také indukují zvýšení hladin testosteronu po každé nové injekci léku - což je jev, který se u antagonistů GnRH nevyskytuje.

Snížení hladin testosteronu, ke kterému dochází během léčby antagonisty GnRH, následně zmenšuje velikost rakoviny prostaty. To zase vede ke snížení prostatický specifický antigen (PSA) hladiny v krvi pacienta, a proto je měření hladin PSA způsob, jak sledovat, jak pacienti s rakovinou prostaty reagují na léčbu. Antagonisté GnRH mají okamžitý nástup účinku vedoucí k rychlé a hluboké supresi testosteronu, a jsou proto zvláště cenní při léčbě pacientů s rakovinou prostaty, kde je nutná rychlá kontrola onemocnění.

Antagonista GnRH abarelix byla stažena z trhu Spojených států v roce 2005 a nyní se prodává pouze v Německu pro použití u pacientů se symptomatickým karcinomem prostaty. Degarelix je antagonista GnRH, který je schválen pro použití u pacientů s pokročilým hormonálně citlivým karcinomem prostaty v celé Evropě a také ve Spojených státech.[2]

Léčba plodnosti

Další informace: Potlačení ovulace

Antagonisté GnRH se také krátkodobě používají k prevenci předčasného a endogenního nárůstu LH ovulace u pacientů podstupujících ovariální hyperstimulace s FSH v rámci přípravy na in-vitro oplodnění (IVF).[3][4][5] Typicky se podávají v poloviněfolikulární fáze ve stimulovaných cyklech po podání gonadotropiny a před podáním hCG - který se podává ke stimulaci ovulace. Tento protokol je pravděpodobně prospěšný u žen, u nichž se očekává, že budou hyperreagovat, a pravděpodobně také u žen, u nichž se očekává, že budou špatně reagovat na ovariální hyperstimulaci.[6] Pravděpodobně existuje malý nebo žádný rozdíl mezi protokoly antagonistů GnRH a agonistů GnRH, pokud jde o živé narození nebo riziko potratu, ale antagonisté GnRH pravděpodobně snižují riziko syndromu ovariální hyperstimulace.[7] Antagonisté GnRH, kteří mají v současné době licenci pro použití v léčba plodnosti jsou cetrorelix a ganirelix.

Poruchy dělohy

Elagolix je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých endometrióza bolest a relugolix je indikován k léčbě děložní myomy.

Jiná použití

Antagonisté GnRH jsou zkoumány při léčbě žen s hormonální senzitivitou rakovina prsu.[8][9] U mužů jsou vyšetřováni při léčbě benigní hyperplazie prostaty[10] a také jako potenciál antikoncepční agenti.[11] Antagonisté GnRH se také používají jako blokátory puberty v transgender mládež a potlačit pohlavní hormon úrovně v transgender dospívající a dospělí.[12][13][14][15]

Dostupné formuláře

Antagonisté GnRH prodávané pro klinické nebo veterinární použití
názevZnačka / kódové jméno (názvy)Schválené / zamýšlené použitíTypTrasaSpuštění / stav*Hity
AbarelixPlenaxisRakovina prostatyPeptidIM2003116,000
CetrorelixCetrotideŽenská neplodnost (asistovaná reprodukce)PeptidSC2000134,000
DegarelixFirmagonRakovina prostatyPeptidSC2008291,000
ElagolixOrilissaEndometrióza; Děložní myomyNepeptidovéÚstní2018126,000
GanirelixOrgalutranŽenská neplodnost (asistovaná reprodukce)PeptidSC2000134,000
LinzagolixKLH-2109; OBE-2109Endometrióza; Děložní myomyNepeptidovéÚstníFáze III[16]9,730
RelugolixReluminaDěložní myomyNepeptidovéÚstní201944,900
Poznámky: Launch / status = Rok spuštění nebo vývojový stav (od února 2018). Hity = hity Vyhledávání Google (od února 2018).

V současné době schválené antagonisty GnRH zahrnují peptid molekuly abarelix, cetrorelix, degarelix, a ganirelix a malá molekula sloučeniny elagolix a relugolix. Antagonisté GnRH jsou podáváni subkutánní injekce (cetrorelix, degarelix, ganirelix), autor intramuskulární injekce (abarelix) nebo ústní podání (elagolix, relugolix).

Další nepeptidový a orálně aktivní antagonista GnRH, který je ve vývoji, je linzagolix.[17]

Vedlejší efekty

Stejně jako u všech hormonálních terapií jsou antagonisté GnRH běžně spojováni s hormonálními vedlejšími účinky, jako jsou návaly horka, bolest hlavy, nevolnost a přibývání na váze.[18][19][20] Při použití při léčbě plodnosti mohou také souviset s bolestmi břicha a hyperstimulací vaječníků.[18][20] Subkutánně podávané látky jsou také spojeny s reakcemi v místě vpichu[19][21] a abarelix (ani jeden z nich není agonista GnRH, ale je antagonista) je spojován s okamžitými systémovými alergickými reakcemi.[22]

Farmakologie

Antagonisté GnRH se kompetitivně a reverzibilně vážou na receptory GnRH v hypofýza blokuje uvolnění luteinizační hormon (LH) a folikuly stimulující hormon (FSH) z přední hypofýza.[23][24] U mužů vede snížení LH následně k rychlému potlačení testosteron Výroba v testy; u žen to vede k potlačení estradiol a progesteron výroba z vaječníky. Antagonisté GnRH jsou schopni zrušit gonadal produkce pohlavních hormonů a potlačování hladin pohlavních hormonů na kastrovat rozmezí, nebo přibližně o 95%.

Na rozdíl od agonistů GnRH, které způsobují počáteční stimulaci osa hypotalamus – hypofýza – gonadální (Osa HPG), která vede k nárůstu hladiny testosteronu nebo estrogenu, mají antagonisté GnRH okamžitý nástup účinku a rychle snižují pohlavní hormon úrovně bez počátečního nárůstu.[1][25]

Hladiny hormonů s Agonisté GnRH a antagonisté

  • Hladiny testosteronu během prvního měsíce léčby deprivací androgenů u mužů s rakovinou prostaty léčených subkutánními injekcemi antagonisty GnRH (degarelix) nebo agonisty (leuprorelin). Dávky byly 240, poté 80 mg / měsíc, respektive 7,5 mg / měsíc.[26]

  • Hladiny testosteronu v dlouhodobé terapii deprese androgenu u mužů s rakovinou prostaty různými agonisty GnRH podávanými v 3měsíčních intervalech (goserelin, triptorelin a leuprorelin). Tečkovaná čára je prahová hodnota pro rozsah kastrátů.[27]

Chemie

Antagonisté GnRH zahrnují peptidy jako cetrorelix a nepeptid a malá molekula sloučeniny jako elagolix. Antagonisté peptidu GnRH jsou Analogy GnRH.

Chemické struktury peptidových GnRH antagonistů
SloučeninaSekvence aminokyselinNa trhu
CetrorelixAc-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2Ano
AbarelixAc-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-N-MeTyr-D-Asn-Leu-Lys (iPr) -Pro-D-Ala-NH2Ano
GanirelixAc-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-hArg (Et)2-Leu-hArg (Et)2-Pro-D-Ala-NH2Ano
DegarelixAc-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph (Hor) -D-Aph (Cba) -Leu-Lys (iPr) -Pro-D-Ala-NH2Ano
TeverelixAc-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-hCit-Leu-Lys (iPr) -Pro-D-Ala-NH2Ne
OzarelixAc-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-N-MeTyr-D-hCit-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2Ne
OrnirelixAc-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Lys (obrázek) -D-Orn (6Anic) -Leu-Lys (iPr) -Pro-D-Ala-NH2Ne
IturelixAc-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Lys (Nic) -D-Lys (Nic) -Leu-Lys (iPr) -Pro-D-Ala-NH2Ne
AcylineAc-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph (Ac) -D-Aph (Ac) -Leu-Lys (iPr) -Pro-D-Ala-NH2Ne
Azalin B.Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Aph (Atz) -D-Aph (Atz) -Leu-Lys (iPr) -Pro-D-Ala-NH2Ne
Zdroje: [28]

Viz také

Reference

  1. ^ A b Van Poppel H, Nilsson S (červen 2008). Nárůst testosteronu: Zdůvodnění blokátorů hormonů uvolňujících gonadotropiny? Urology 71: 1001-1006.
  2. ^ Anderson J (květen 2009). Degarelix: nový blokátor hormonů uvolňujících gonadotropiny pro léčbu rakoviny prostaty. Budoucí Oncol. 5: 433-443.
  3. ^ Bodri D, Vernaeve V, Guillen JJ a kol. (Září 2006). Porovnání protokolu vzplanutí antagonisty GnRH a agonisty GnRH u dárců oocytů: randomizovaná klinická studie. Hučení. Reprod. 21: 2246-2251.
  4. ^ Lambalk CB, Leader A, Olivennes F a kol. (Březen 2006). Léčba antagonistou GnRH ganirelixem zabraňuje předčasnému vzestupu LH a luteinizaci ve stimulované intrauterinní inseminaci: výsledky dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studie. Hučení. Reprod. 21: 632-639.
  5. ^ Lee TH, Lin YH, Seow KM a kol. (Červenec 2008). Účinnost cetrorelixu pro prevenci předčasného nárůstu luteinizačního hormonu během kontrolované stimulace vaječníků pomocí letrozolu a gonadotropinů: randomizovaná studie. Plod Sterilní. 90: 113-120.
  6. ^ La Marca, A .; Sunkara, S. K. (2013). „Individualizace kontrolované stimulace vaječníků u IVF pomocí markerů rezerv vaječníků: Od teorie k praxi“. Aktualizace lidské reprodukce. 20 (1): 124–40. doi:10.1093 / humupd / dmt037. PMID  24077980.
  7. ^ Al-Inany, HG; Youssef, MA; Ayeleke, RO; Brown, J; Lam, WS; Broekmans, FJ (29. dubna 2016). „Antagonisté hormonu uvolňujícího gonadotropin pro technologii asistované reprodukce“ (PDF). Cochrane Database of Systematic Reviews. 4: CD001750. doi:10.1002 / 14651858.CD001750.pub4. PMID  27126581.
  8. ^ Engel JB, Audebert A, Frydman R a kol. (Říjen 2007). Krátkodobá předoperační léčba děložních fibroidů různými dávkami cetrorelixacetátu: dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná multicentrická studie. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 134: 225-232.
  9. ^ Weiss JM, Diedrich K, Ludwig M (2002). Antagonisté hormonu uvolňujícího gonadotropin: farmakologie a klinické použití u žen. Zacházet. Endokrinol. 1: 281-291.
  10. ^ Debruyne F, Gres AA, Arustamov DL (červenec 2008). Placebem kontrolovaná studie fáze 2 s rozsahem dávek subkutánně podávaného antagonisty LHRH cetrorelixu u pacientů se symptomatickou benigní hyperplazií prostaty. Eur. Urol. 54: 170-177.
  11. ^ Amory JK (březen 2007). Antikoncepční vývoj pro muže. Drugs Today (Barc.) 43: 179-192.
  12. ^ Hembree WC, Cohen-Kettenis PT, Gooren L, Hannema SE, Meyer WJ, Murad MH, Rosenthal SM, Safer JD, Tangpricha V, T'Sjoen GG (listopad 2017). „Endokrinní léčba genderově dysforických / genderově nevhodných osob: Směrnice klinické praxe endokrinní společnosti“. J. Clin. Endokrinol. Metab. 102 (11): 3869–3903. doi:10.1210 / jc.2017-01658. PMID  28945902.
  13. ^ Randolph JF (prosinec 2018). „Gender potvrzující hormonální terapie pro transgenderové ženy“. Clin Obstet Gynecol. 61 (4): 705–721. doi:10.1097 / GRF.0000000000000396. PMID  30256230.
  14. ^ Wiik, Anna; Andersson, Daniel P .; Brismar, Torkel B .; Chanpen, Setareh; Dhejne, Cecilia; Ekström, Tomáš J .; Flanagan, John N .; Holmberg, Mats; Kere, Juha; Lilja, Mats; Lindholm, Malene E .; Lundberg, Tommy R .; Maret, Eva; Melin, Michael; Olsson, Sofie M .; Rullman, Eric; Wåhlén, Kerstin; Arver, Stefan; Gustafsson, Thomas (2018). „Metabolické a funkční změny u transsexuálních jedinců po léčbě hormony cross-sex: Návrh a metody studie GEnder Dysphoria Treatment in Sweden (GETS)“. Současná komunikace o klinických studiích. 10: 148–153. doi:10.1016 / j.conctc.2018.04.005. ISSN  2451-8654. PMC  6046513. PMID  30023449.
  15. ^ Aarthi Arasu (2016). „Clinical Vignette: Transgender Care“. Sborník UCLA Healthcare. 20.
  16. ^ http://adisinsight.springer.com/drugs/800032710
  17. ^ Ezzati, Mohammad; Carr, Bruce R (2015). „Elagolix, nový, orálně biologicky dostupný antagonista GnRH, který je vyšetřován pro léčbu bolesti související s endometriózou“. Zdraví žen. 11 (1): 19–28. doi:10,2217 / Whe.14,68. ISSN  1745-5057. PMID  25581052.
  18. ^ A b Serono. Informace o předepisování přípravku Cetrotide 2009. Přístupné 18. 6. 2009.
  19. ^ A b Informace o předepisování léčivých přípravků Degarelix v USA 2008. Přístup k 28. 4. 2009.
  20. ^ A b Organon. Informace o předepisování přípravku Ganirelixacetát 2009. Zpřístupněno 18. 6. 2009.
  21. ^ Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND a kol. (Prosinec 2008). Účinnost a bezpečnost degarelixu: 12měsíční komparativní randomizovaná otevřená studie fáze III paralelních skupin u pacientů s rakovinou prostaty. BJU. Int. 102: 1531-1538.
  22. ^ Debruyne F, Bhat G, Garnick MB (prosinec 2006). Abarelix pro injekční suspenzi: prvotřídní antagonista hormonu uvolňujícího gonadotropin pro rakovinu prostaty. Budoucí Oncol. 2: 677-696.
  23. ^ Broqua P, Riviere PJ, Conn PM a kol. (Duben 2002). Farmakologický profil nového, silného a dlouhodobě působícího antagonisty hormonu uvolňujícího gonadotropin: degarelixu. J. Pharmacol. Exp. Ther. 301: 95-102.
  24. ^ Engel JB, Schally AV (únor 2007). Drug Insight: klinické použití agonistů a antagonistů hormonu uvolňujícího luteinizační hormon. Nat. Clin. Cvič. Endokrinol. Metab .: 3: 157-167.
  25. ^ Gustofson RL, Segars JH, Larsen FW (listopad 2006). Ganirelixacetát způsobuje rychlé snížení hladin estradiolu, aniž by nepříznivě ovlivnilo zrání oocytů u žen předléčených leuprolidacetátem, u nichž existuje riziko syndromu hyperstimulace vaječníků. Hučení. Reprod. 21: 2830-2837.
  26. ^ Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, Andreou C, Persson BE, Cantor P, Jensen JK, Olesen TK, Schröder FH (prosinec 2008). „Účinnost a bezpečnost degarelixu: 12měsíční komparativní randomizovaná otevřená studie fáze III paralelních skupin u pacientů s rakovinou prostaty.“ BJU Int. 102 (11): 1531–8. doi:10.1111 / j.1464-410X.2008.08183.x. PMID  19035858.
  27. ^ Shim M, Bang WJ, Oh CY, Lee YS, Cho JS (červenec 2019). „Účinnost tří různých agonistů hormonů uvolňujících luteinizační hormon při chemické kastraci pacientů s rakovinou prostaty: goserelin versus triptorelin versus leuprolid“. Investig Clin Urol. 60 (4): 244–250. doi:10.4111 / icu.2019.60.4.244. PMC  6607074. PMID  31294133.
  28. ^ Mezo G, Manea M (prosinec 2009). "Antagonisté hormonu uvolňujícího luteinizační hormon". Znalecký posudek Ther Pat. 19 (12): 1771–85. doi:10.1517/13543770903410237. PMID  19939192.

externí odkazy