ERBB3 - ERBB3 - Wikipedia

ERBB3
Protein ERBB3 PDB 1m6b.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyERBB3, ErbB-3, HER3, LCCS2, MDA-BF-1, c-erbB-3, c-erbB3, erbB3-S, p180-ErbB3, p45-sErbB3, p85-sErbB3, erb-b2 receptor tyrosinkináza 3, FERLK
Externí IDOMIM: 190151 MGI: 95411 HomoloGene: 20457 Genové karty: ERBB3
Umístění genu (člověk)
Chromozom 12 (lidský)
Chr.Chromozom 12 (lidský)[1]
Chromozom 12 (lidský)
Genomické umístění pro ERBB3
Genomické umístění pro ERBB3
Kapela12q13.2Start56,076,799 bp[1]
Konec56,103,505 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE ERBB3 202454 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2065

13867

Ensembl

ENSG00000065361

ENSMUSG00000018166

UniProt

P21860

Q61526

RefSeq (mRNA)

NM_001982
NM_001005915

NM_010153

RefSeq (protein)

NP_001005915
NP_001973

NP_034283

Místo (UCSC)Chr 12: 56,08 - 56,1 MbChr 10: 128,57 - 128,59 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Receptor tyrosin-protein kináza erbB-3, také známý jako HER3 (receptor lidského epidermálního růstového faktoru 3), je vázán na membránu protein že u lidí je kódován ERBB3 gen.

ErbB3 je členem rodina receptorů pro epidermální růstový faktor (EGFR / ERBB) receptoru tyrosin kináz. Je známo, že ErbB3 se sníženou kinázou tvoří aktivní heterodimery s dalšími členy rodiny ErbB, zejména s ligand se sníženou vazbou ErbB2.

Gen a výraz

Člověk ERBB3 Gen se nachází na dlouhém rameni chromozomu 12 (12q13). Je kódován 23 651 párů bází a překládá se do 1342 aminokyselin.[5]

Během lidského vývoje ERBB3 je vyjádřen v kůži, kostech, svalech, nervovém systému, srdci, plicích a střevním epitelu.[6] ERBB3 je vyjádřen v normálním dospělém lidském gastrointestinálním traktu, reprodukčním systému, kůži, nervovém systému, močových cestách a endokrinním systému.[7]

Struktura

ErbB3, stejně jako ostatní členové rodiny tyrosinkinázových receptorů ErbB, se skládá z extracelulární domény, transmembránové domény a intracelulární domény. Extracelulární doména obsahuje čtyři subdomény (I-IV). Subdomény I a III jsou bohaté na leucin a jsou primárně zapojeny do vazby ligandů. Subdomény II a IV jsou bohaté na cysteiny a s největší pravděpodobností přispívají ke konformaci a stabilitě proteinu tvorbou disulfidových vazeb. Subdoména II také obsahuje dimerizační smyčku potřebnou pro tvorbu dimeru.[8] Cytoplazmatická doména obsahuje juxtamembránový segment, kinázovou doménu a C-koncovou doménu.[9]

Neligandovaný receptor přijímá konformaci, která inhibuje dimerizaci. Vazba neuregulinu na subdomény vázající ligand (I a III) indukuje konformační změnu v ErbB3, která způsobí výčnělek dimerizační smyčky v subdoméně II a aktivuje protein pro dimerizaci.[9]

Funkce

Bylo prokázáno, že ErbB3 váže ligandy heregulin[10] a NRG-2.[11] Vazba ligandu způsobuje změnu konformace, která umožňuje dimerizaci, fosforylaci a aktivaci signální transdukce. ErbB3 může heterodimerizovat s kterýmkoli z dalších tří členů rodiny ErbB. Teoretický homodimer ErbB3 by byl nefunkční, protože protein s poruchou kinázy vyžaduje, aby byl aktivní vazbou fosforylace od svého vazebného partnera.[9]

Na rozdíl od ostatních členů rodiny ErbB receptorových tyrosinkináz, které jsou aktivovány autofosforylací po navázání ligandu, bylo zjištěno, že ErbB3 je poškozený kinázou, má pouze 1/1000 autofosforylační aktivitu EGFR a nemá schopnost fosforylovat jiné proteiny.[12] ErbB3 proto musí fungovat jako alosterický aktivátor.

Interakce s ErbB2

Dimer ErbB2-ErbB3 je považován za nejaktivnější z možných dimerů ErbB, částečně proto, že ErbB2 je preferovaným dimerizačním partnerem všech členů rodiny ErbB, a ErbB3 je preferovaným partnerem ErbB2.[13] Tato heterodimerová konformace umožňuje signalizačnímu komplexu aktivovat více drah včetně MAPK, PI3K / Akt a PLCy.[14] Existují také důkazy, že heterodimer ErbB2-ErbB3 se může vázat a být aktivován ligandy podobnými EGF.[15][16]

Aktivace PI3K / Akt dráha

Intracelulární doména ErbB3 obsahuje 6 rozpoznávacích míst pro doménu SH2 podjednotky p85 PI3K.[17] Vazba ErbB3 způsobuje alosterickou aktivaci p110α lipid kinázová podjednotka PI3K,[14] funkce nebyla nalezena ani v jednom EGFR nebo ErbB2.

Role v rakovině

Ačkoli nebyl nalezen žádný důkaz, že nadměrná exprese ErbB3, konstitutivní aktivace nebo mutace samotné jsou onkogenní,[18] protein jako heterodimerizační partner, nejkritičtěji s ErbB2, se podílí na růstu, proliferaci, chemoterapeutické rezistenci a podpoře invaze a metastáz.[19][20]

ErbB3 je spojen s cílenou terapeutickou rezistencí u mnoha druhů rakoviny, včetně rezistence na:

  • Inhibitory HER2 při rakovině prsu HER2 +[21]
  • antiestrogenová terapie v ER+ rakoviny prsu[22][23]
  • Inhibitory EGFR u rakoviny plic a hlavy a krku[24][25]
  • hormony u rakoviny prostaty[26]
  • Inhibitory IGF1R v hepatomech[27]
  • BRAF inhibitory v melanomu[28]

Nadměrná exprese ErbB2 může podporovat tvorbu aktivních heterodimerů s ErbB3 a dalšími členy rodiny ErbB bez nutnosti vazby ligandu, což vede ke slabé, ale konstitutivní signální aktivitě.[14]

Role v normálním vývoji

ERBB3 je vyjádřen v mezenchymu endokardiálního polštáře, který se později vyvine do chlopní srdce. ErbB3 nulová myší embrya vykazují silně nedostatečně vyvinuté atrioventrikulární chlopně, což vede k úmrtí v embryonální den 13.5. Ačkoli tato funkce ErbB3 závisí na neuregulinu, nezdá se, že vyžaduje ErbB2, který není exprimován v tkáni.[29]

ErbB3 se také zdá být potřebný pro diferenciaci nervového hřebenu a vývoj sympatického nervového systému[30] a deriváty neurální lišty jako např Schwannovy buňky.[31]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000065361 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000018166 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ "ERBB3 Gene - GeneCards | ERBB3 Protein".
  6. ^ Coussens L, Yang-Feng TL, Liao YC, Chen E, Gray A, McGrath J, Seeburg PH, Libermann TA, Schlessinger J, Francke U (1985). „Tyrosinkinázový receptor s rozsáhlou homologií s EGF receptorem sdílí chromozomální polohu s neu onkogenem“. Věda. 230 (4730): 1132–9. doi:10.1126 / science.2999974. PMID  2999974.
  7. ^ Prigent SA, Lemoine NR, Hughes CM, Plowman GD, Selden C, Gullick WJ (1992). "Exprese proteinu c-erbB-3 v normální lidské dospělé a fetální tkáni". Onkogen. 7 (7): 1273–8. PMID  1377811.
  8. ^ Cho HS, Leahy DJ (2002). "Struktura extracelulární oblasti HER3 odhaluje interdoménový svazek". Věda. 297 (5585): 1330–3. doi:10.1126 / science.1074611. PMID  12154198. S2CID  23069349.
  9. ^ A b C Roskoski R (2014). "Rodina ErbB / HER protein-tyrosin kináz a rakoviny". Pharmacol. Res. 79: 34–74. doi:10.1016 / j.phrs.2013.11.002. PMID  24269963.
  10. ^ Carraway KL, Sliwkowski MX, Akita R, Platko JV, Guy PM, Nuijens A, Diamonti AJ, Vandlen RL, Cantley LC, Cerione RA (1994). "Produkt genu erbB3 je receptorem pro heregulin". J. Biol. Chem. 269 (19): 14303–6. PMID  8188716.
  11. ^ Carraway KL, Weber JL, Unger MJ, Ledesma J, Yu N, Gassmann M, Lai C (1997). „Neuregulin-2, nový ligand tyrosin kináz receptoru ErbB3 / ErbB4“. Příroda. 387 (6632): 512–6. doi:10.1038 / 387512a0. PMID  9168115. S2CID  4310136.
  12. ^ Shi F, Telesco SE, Liu Y, Radhakrishnan R, Lemmon MA (2010). „ErbB3 / HER3 intracelulární doména je schopná vázat ATP a katalyzovat autofosforylaci“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 107 (17): 7692–7. doi:10.1073 / pnas.1002753107. PMC  2867849. PMID  20351256.
  13. ^ Tzahar E, Waterman H, Chen X, Levkowitz G, Karunagaran D, Lavi S, Ratzkin BJ, Yarden Y (1996). „Hierarchická síť interakcí interreceptorů určuje transdukci signálu Neu diferenciačním faktorem / neuregulinem a epidermálním růstovým faktorem.“. Mol. Buňka. Biol. 16 (10): 5276–87. doi:10.1128 / MCB.16.10.5276. PMC  231527. PMID  8816440.
  14. ^ A b C Citri A, Skaria KB, Yarden Y (2003). „Neslyšící a němí: biologie ErbB-2 a ErbB-3“. Exp. Cell Res. 284 (1): 54–65. doi:10.1016 / s0014-4827 (02) 00101-5. PMID  12648465.
  15. ^ Pinkas-Kramarski R, Lenferink AE, Bacus SS, Lyass L, van de Poll ML, Klapper LN, Tzahar E, Sela M, van Zoelen EJ, Yarden Y (1998). „Onkogenní heterobimer ErbB-2 / ErbB-3 je náhradním receptorem epidermálního růstového faktoru a betacellulinu.“ Onkogen. 16 (10): 1249–58. doi:10.1038 / sj.onc.1201642. PMID  9546426. S2CID  25652800.
  16. ^ Alimandi M, Wang LM, Bottaro D, Lee CC, Kuo A, Frankel M, Fedi P, Tang C, Lippman M, Pierce JH (1997). „Epidermální růstový faktor a betacellulin zprostředkovávají přenos signálu prostřednictvím společně exprimovaných receptorů ErbB2 a ErbB3“. EMBO J.. 16 (18): 5608–17. doi:10.1093 / emboj / 16.18.5608. PMC  1170193. PMID  9312020.
  17. ^ Prigent SA, Gullick WJ (1994). "Identifikace vazebných míst c-erbB-3 pro fosfatidylinositol 3'-kinázu a SHC pomocí chiméry EGF receptor / c-erbB-3". EMBO J.. 13 (12): 2831–41. doi:10.1002 / j.1460-2075.1994.tb06577.x. PMC  395164. PMID  8026468.
  18. ^ Zhang K, Sun J, Liu N, Wen D, Chang D, Thomason A, Yoshinaga SK (1996). „Transformace buněk NIH 3T3 receptory HER3 nebo HER4 vyžaduje přítomnost HER1 nebo HER2.“ J. Biol. Chem. 271 (7): 3884–90. doi:10.1074 / jbc.271.7.3884. PMID  8632008. S2CID  7190224.
  19. ^ Holbro T, Beerli RR, Maurer F, Koziczak M, Barbas CF, Hynes NE (2003). „Heterodimer ErbB2 / ErbB3 funguje jako onkogenní jednotka: ErbB2 vyžaduje ErbB3 k podpoře proliferace buněk prsu“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100 (15): 8933–8. doi:10.1073 / pnas.1537685100. PMC  166416. PMID  12853564.
  20. ^ Wang S, Huang X, Lee CK, Liu B (2010). „Zvýšená exprese erbB3 propůjčuje rezistenci na paclitaxel v buňkách rakoviny prsu nadměrně exprimujících erbB2 prostřednictvím upregulace survivinu“. Onkogen. 29 (29): 4225–36. doi:10.1038 / dne 2010.180. PMID  20498641. S2CID  22169790.
  21. ^ Sergina NV, Rausch M, Wang D, Blair J, Hann B, Shokat KM, Moasser MM (2007). „Únik z terapie inhibitory tyrosinkinázy rodiny HER pomocí kinázy neaktivní HER3“. Příroda. 445 (7126): 437–41. doi:10.1038 / nature05474. PMC  3025857. PMID  17206155.
  22. ^ Osipo C, Meeke K, Cheng D, Weichel A, Bertucci A, Liu H, Jordan VC (2007). "Role pro HER2 / neu a HER3 u karcinomu prsu rezistentního na fulvestrant". Int. J. Oncol. 30 (2): 509–20. doi:10,3892 / ijo.30.2.509 (neaktivní 12. 10. 2020). PMID  17203234.CS1 maint: DOI neaktivní od října 2020 (odkaz)
  23. ^ Miller TW, Pérez-Torres M, Narasanna A, Guix M, Stål O, Pérez-Tenorio G, Gonzalez-Angulo AM, Hennessy BT, Mills GB, Kennedy JP, Lindsley CW, Arteaga CL (2009). „Ztráta fosfatázy a tensinového homologu odstraněného na chromozomu 10 aktivuje signalizaci receptoru růstového faktoru I podobného ErbB3 a podporuje antiestrogenovou rezistenci u rakoviny prsu“. Cancer Res. 69 (10): 4192–201. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-09-0042. PMC  2724871. PMID  19435893.
  24. ^ Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, Song Y, Hyland C, Park JO, Lindeman N, Gale CM, Zhao X, Christensen J, Kosaka T, Holmes AJ, Rogers AM, Cappuzzo F, Mok T, Lee C, Johnson BE , Cantley LC, Jänne PA (2007). „Amplifikace MET vede k rezistenci gefitinibu u rakoviny plic aktivací signalizace ERBB3“. Věda. 316 (5827): 1039–43. doi:10.1126 / science.1141478. PMID  17463250. S2CID  23254145.
  25. ^ Erjala K, Sundvall M, Junttila TT, Zhang N, Savisalo M, Mali P, Kulmala J, Pulkkinen J, Grenman R, Elenius K (2006). „Signalizace prostřednictvím ErbB2 a ErbB3 souvisí s amplifikací rezistence a receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) s citlivostí na inhibitor EGFR gefitinib v buňkách karcinomu dlaždicových buněk hlavy a krku“. Clin. Cancer Res. 12 (13): 4103–11. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-05-2404. PMID  16818711. S2CID  5571305.
  26. ^ Zhang Y, Linn D, Liu Z, Melamed J, Tavora F, Young CY, Burger AM, Hamburger AW (2008). „EBP1, protein vázající ErbB3, je snížen u rakoviny prostaty a podílí se na hormonální rezistenci“. Mol. Cancer Ther. 7 (10): 3176–86. doi:10.1158 / 1535-7163.MCT-08-0526. PMC  2629587. PMID  18852121.
  27. ^ Desbois-Mouthon C, Baron A, Blivet-Van Eggelpoël MJ, Fartoux L, Venot C, Bladt F, Housset C, Rosmorduc O (2009). „Inhibice receptoru růstového faktoru 1 podobného inzulínu indukuje mechanismus rezistence prostřednictvím signální dráhy receptoru epidermálního růstového faktoru / HER3 / AKT: racionální základ pro kotargetování receptoru růstového faktoru 1 podobného inzulínu a receptoru epidermálního růstového faktoru v hepatocelulárním karcinomu.“ Clin. Cancer Res. 15 (17): 5445–56. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-08-2980. PMID  19706799. S2CID  207699374.
  28. ^ Kugel, C. H .; Hartsough, E. J .; Davies, M. A .; Setiady, Y. Y .; Aplin, A. E. (17. července 2014). „Blokování funkcí ERBB3 protilátka inhibuje adaptivní reakci na inhibitor RAF“. The Journal of Cancer Research. 74 (15): 4122–4132. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-14-0464. PMC  4120074. PMID  25035390.
  29. ^ Riethmacher D, Sonnenberg-Riethmacher E, Brinkmann V, Yamaai T, Lewin GR, Birchmeier C (1997). „Závažné neuropatie u myší s cílenou mutací v receptoru ErbB3“. Příroda. 389 (6652): 725–30. doi:10.1038/39593. PMID  9338783. S2CID  28741273.
  30. ^ Britsch, S; Li, L; Kirchhoff, S; Theuring, F; Brinkmann, V; Birchmeier, C; Riethmacher, D (1998). „ErbB2 a ErbB3 receptory a jejich ligand, neuregulin-1, jsou nezbytné pro vývoj sympatického nervového systému“. Geny a vývoj. 12 (12): 1825–36. doi:10.1101 / gad.12.12.1825. PMC  316903. PMID  9637684.
  31. ^ Davies AM (1998). „Neuronální přežití: časná závislost na Schwannových buňkách“. Curr. Biol. 8 (1): R15–8. doi:10.1016 / s0960-9822 (98) 70009-0. PMID  9427620. S2CID  2745201.

Další čtení