Katepsin D - Cathepsin D
Katepsin D je protein že u lidí je kódován CTSD gen.[5][6] Tento gen kóduje a lysozomální aspartyl proteáza složený z a dimer bílkovin disulfidově vázaných těžkých a lehkých řetězců, oba vyrobené z jediného prekurzoru proteinu. Katepsin D je aspartátová endoproteáza, která je všudypřítomně distribuována dovnitř lysozomy.[7] Hlavní funkcí katepsinu D je degradace proteinů a aktivace prekurzorů bioaktivních proteinů v prelysozomálních kompartmentech.[8] Tento proteináza, který je členem rodiny peptidáz Al, má specifičnost podobnou, ale užší než specifičnost pepsin A. Přepis CTSD gen je iniciován z několika míst, včetně jednoho, který je počátečním místem pro estrogen -regulovaný přepis. Mutace v tomto genu se podílejí na patogenezi několika chorob, včetně rakovina prsu a možná Alzheimerova choroba.[6] Homozygotní vypuštění CTSD gen vede k časné letalitě v postnatální fázi.[9] Nedostatek CTSD gen byl označen jako základní příčina neuronální ceroidní lipofuscinóza (NCL).[10]
Struktura
Gen
The CTSD gen se nachází na chromozom 11.
Protein
Katalytická místa katepsinu D zahrnují dva kritické aspartové zbytky (aminokyselina 33 a 231) umístěné na řetězcích 14 kDa a 34 kDa.[11] Konečná forma zralého katepsinu D se skládá ze 337 aminokyselinových zbytků, 196 aminokyselinových zbytků v těžkém řetězci a 141 v lehkém řetězci. Tyto dva řetězce jsou spojeny pomocí hydrofobní účinek.[12]
Funkce
Optimální pH pro katepsin D in vitro je 4,5-5,0.[13] Katepsin-D je aspartátová proteáza, která kriticky závisí na protonaci aktivního místa zbytku Asp. Spolu s protonací Asp vede nižší pH také ke konformačnímu přechodu v katepsinu-D: the N-terminál Se snížením pH se segment proteázy pohybuje z aktivního místa.[14][15][16] Podobně jako jiné aspartátové protainázy, katepsin D pojme až 8 aminokyselinových zbytků ve vazebné štěrbině aktivního místa. Hlavní fyziologické funkce katepsinu D spočívají v metabolické degradaci intracelulárních proteinů, aktivaci a degradaci polypeptid hormony a růstové faktory, aktivace enzymatických prekurzorů, zpracování enzymových aktivátorů a inhibitorů, zpracování mozkových antigenů a regulace programovaná buněčná smrt.[17][18][19][20] Katepsin D se také nachází v extracelulárním prostoru[20] a je to jeden z mála katepsinů, který vykazuje určitou aktivitu při neutrálním pH.[21] Je schopen aktivovat růstové faktory VEGF-C a VEGF-D, což by mohlo částečně vysvětlovat jeho význam pro progresi nádoru.[22]
Klinický význam
NCL vykazují progresivní ztrátu zrakových funkcí a neurovývojový pokles, záchvat, myoklonické trhnutí a předčasná smrt. The CTSD Gen je jedním z identifikovaných osmi genů, jejichž nedostatek je zodpovědný za NCL.[10] Bylo hlášeno, že homozygotní duplikace jednoho nukleotidu v exonu 6 by mohla změnit čtecí rámec a způsobuje předčasný stop kodon v poloze 255. Nadměrná exprese katepsinu D stimuluje tumorigenicitu a metastáza stejně jako zahájení apoptózy nádoru. Tato proteáza byla považována za nezávislý marker špatné prognózy u rakoviny prsu korelovaný s výskytem klinických metastáz.[23][24] Vyřazení CTSD gen by způsobil střevní nekróza a krvácení a zvýšit apoptózu v brzlík, což naznačuje, že katepsin D je vyžadován v určitých epiteliálních buňkách pro remodelaci a obnovu tkání.[9] Rovněž se uvádí, že může existovat silný účinek na genotyp CTSD na riziko Alzheimerovy choroby u mužů.[25] Enzymatická aktivita katepsinu D indukuje hydrolytickou modifikaci lipoproteinů obsahujících apolipoprotein B-100, včetně LDL, což znamená, že může být také zapojena do aterosklerózy.[18][26]
Interakce
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000117984 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000007891 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Faust PL, Kornfeld S, Chirgwin JM (srpen 1985). "Klonování a sekvenční analýza cDNA pro lidský katepsin D". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 82 (15): 4910–4. Bibcode:1985PNAS ... 82.4910F. doi:10.1073 / pnas.82.15.4910. PMC 390467. PMID 3927292.
- ^ A b „Entrez Gene: CTSD katepsin D“.
- ^ Barrett AJ (duben 1970). "Cathepsin D. Čištění izoenzymů z lidských a kuřecích jater". The Biochemical Journal. 117 (3): 601–7. doi:10.1042 / bj1170601. PMC 1178965. PMID 5419752.
- ^ Diment S, Martin KJ, Stahl PD (srpen 1989). „Štěpení paratyroidního hormonu v makrofágových endosomech ilustruje novou cestu pro intracelulární zpracování proteinů“. The Journal of Biological Chemistry. 264 (23): 13403–6. PMID 2760027.
- ^ A b Saftig P, Hetman M, Schmahl W, Weber K, Heine L, Mossmann H, Köster A, Hess B, Evers M, von Figura K (srpen 1995). „Myši s deficitem lysozomální proteinázy katepsinu D vykazují progresivní atrofii střevní sliznice a hlubokou destrukci lymfoidních buněk“. Časopis EMBO. 14 (15): 3599–608. doi:10.1002 / j.1460-2075.1995.tb00029.x. PMC 394433. PMID 7641679.
- ^ A b Ramirez-Montealegre D, Rothberg PG, Pearce DA (červen 2006). „Jiná porucha najde svůj gen“. Mozek. 129 (Pt 6): 1353–6. doi:10.1093 / brain / awl132. PMID 16738059.
- ^ Metcalf P, Fusek M (duben 1993). „Dvě krystalové struktury pro katepsin D: signál lysozomálního cílení a aktivní místo“. Časopis EMBO. 12 (4): 1293–302. doi:10.1002 / j.1460-2075.1993.tb05774.x. PMC 413340. PMID 8467789.
- ^ Minarowska A, Gacko M, Karwowska A, Minarowski Ł (2008). "Lidský katepsin D". Folia Histochemica et Cytobiologica / Polská akademie věd, Polská histochemická a cytochemická společnost. 46 (1): 23–38. doi:10.2478 / v10042-008-0003-x. PMID 18296260.
- ^ Briozzo P, Morisset M, Capony F, Rougeot C, Rochefort H (červenec 1988). "In vitro degradace extracelulární matrice s Mr 52 000 katepsinu D vylučovaným buňkami rakoviny prsu". Výzkum rakoviny. 48 (13): 3688–92. PMID 3378211.
- ^ Autor F, Metioui M, Fabrega S, Kouach M, Briand G (březen 2002). „Endosomální proteolýza internalizovaného inzulínu v C-koncové oblasti B řetězce katepsinem D“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (11): 9437–46. doi:10,1074 / jbc.M110188200. PMID 11779865.
- ^ Lee AY, Gulnik SV, Erickson JW (říjen 1998). "Konformační změna aspartátové proteinázy". Přírodní strukturní biologie. 5 (10): 866–71. doi:10.1038/2306. PMID 9783744. S2CID 5685201.
- ^ Petsko G, Ringe D (2004). Struktura a funkce proteinů. Oxford [Anglie]; Sunderland, MA; New York: Oxford University Press. ISBN 978-1-4051-1922-1.
- ^ Baechle D, Flad T, Cansier A, Steffen H, Schittek B, Tolson J a kol. (Březen 2006). „Katepsin D je přítomen v potu lidské ekriny a podílí se na postsekrečním zpracování antimikrobiálního peptidu DCD-1L“. The Journal of Biological Chemistry. 281 (9): 5406–15. doi:10,1074 / jbc.M504670200. PMID 16354654.
- ^ A b Hakala JK, Oksjoki R, Laine P, Du H, Grabowski GA, Kovanen PT, Pentikäinen MO (srpen 2003). „Lysozomální enzymy se uvolňují z kultivovaných lidských makrofágů, hydrolyzují LDL in vitro a jsou extracelulárně přítomny v lidských aterosklerotických lézích“. Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 23 (8): 1430–6. doi:10.1161 / 01.ATV.0000077207.49221.06. PMID 12750117.
- ^ Bańkowska A, Gacko M, Chyczewska E, Worowska A (1997). "Biologická a diagnostická role katepsinu D". Roczniki Akademii Medycznej W Białymstoku. 42 Suppl 1: 79–85. PMID 9337526.
- ^ A b Beneš P, Vetvička V, Fusek M (říjen 2008). „Katepsin D - mnoho funkcí jedné aspartátové proteázy“. Kritické recenze v onkologii / hematologii. 68 (1): 12–28. doi:10.1016 / j.critrevonc.2008.02.008. PMC 2635020. PMID 18396408.
- ^ Lkhider M, Castino R, Bouguyon E, Isidoro C, Ollivier-Bousquet M (říjen 2004). „Katepsin D uvolňovaný mléčnými epiteliálními buňkami mléčných krys se podílí na štěpení prolaktinu za fyziologických podmínek“. Journal of Cell Science. 117 (Pt 21): 5155–64. doi:10.1242 / jcs.01396. PMID 15456852.
- ^ Jha, Sawan Kumar; Rauniyar, Khushbu; Chronowska, Ewa; Mattonet, Kenny; Maina, Eunice Wairimu; Koistinen, Hannu; Stenman, Ulf-Håkan; Alitalo, Kari; Jeltsch, Michael (2019-05-17). „KLK3 / PSA a katepsin D aktivují VEGF-C a VEGF-D“. eLife. 8: –44478. doi:10,7554 / eLife.44478. ISSN 2050-084X. PMC 6588350. PMID 31099754.
- ^ Traynor JP, Oun HA, McKenzie P, Shilliday IR, McKay IG, Dunlop A, Geddes CC, Mactier RA (listopad 2005). „Posouzení užitečnosti metody zastavení dialyzovaného toku u pacientů podstupujících hemodiafiltraci“. Nefrologie, dialýza, transplantace. 20 (11): 2479–84. doi:10.1093 / ndt / gfi021. PMID 16046508.
- ^ Wolf M, Clark-Lewis I, Buri C, Langen H, Lis M, Mazzucchelli L (duben 2003). „Katepsin D specificky štěpí chemokiny makrofágový zánětlivý protein-1 alfa, makrofágový zánětlivý protein-1 beta a SLC, které jsou exprimovány v lidské rakovině prsu“. American Journal of Pathology. 162 (4): 1183–90. doi:10.1016 / S0002-9440 (10) 63914-4. PMC 1851240. PMID 12651610.[trvalý mrtvý odkaz ]
- ^ Menzer G, Müller-Thomsen T, Meins W, Alberici A, Binetti G, Hock C, Nitsch RM, Stoppe G, Reiss J, Finckh U (březen 2001). „Nereplikace asociace mezi genotypem katepsinu D a Alzheimerovou chorobou s pozdním nástupem“. American Journal of Medical Genetics. 105 (2): 179–82. doi:10,1002 / ajmg.1204. PMID 11304834.
- ^ Haidar B, Kiss RS, Sarov-Blat L, Brunet R, Harder C, McPherson R, Marcel YL (prosinec 2006). „Katepsin D, lysozomální proteáza, reguluje odtok lipidů zprostředkovaný ABCA1“. The Journal of Biological Chemistry. 281 (52): 39971–81. doi:10,1074 / jbc.M605095200. PMID 17032648.
- ^ Umezawa H, Aoyagi T, Morishima H, Matsuzaki M, Hamada M (květen 1970). „Pepstatin, nový inhibitor pepsinu produkovaný Actinomycetes“. The Journal of Antibiotics. 23 (5): 259–62. doi:10,7164 / antibiotika. 23,259. PMID 4912600.
- ^ Kim SJ, Kim KH, Ahn ER, Yoo BC, Kim SY (leden 2013). „Vyčerpání katepsinu D transglutaminázou 2 prostřednictvím zesíťování proteinů podporuje přežití buněk“. Aminokyseliny. 44 (1): 73–80. doi:10.1007 / s00726-011-1089-6. PMID 21960143. S2CID 17149825.
- ^ Devosse T, Dutoit R, Migeotte I, De Nadai P, Imbault V, Communi D, Salmon I, Parmentier M (srpen 2011). „Zpracování HEBP1 katepsinem D vede k F2L, agonistovi formylpeptidového receptoru 3“. Journal of Immunology. 187 (3): 1475–85. doi:10,4049 / jimmunol. 1003545. PMID 21709160.
- ^ Mariani E, Seripa D, Ingegni T, Nocentini G, Mangialasche F, Ercolani S, Cherubini A, Metastasio A, Pilotto A, Senin U, Mecocci P (září 2006). „Interakce CTSD a A2M polymorfismů v riziku Alzheimerovy choroby“. Časopis neurologických věd. 247 (2): 187–91. doi:10.1016 / j.jns.2006.05.043. PMID 16784755. S2CID 34224448.
- ^ Heinrich M, Wickel M, Schneider-Brachert W, Sandberg C, Gahr J, Schwandner R, Weber T, Saftig P, Peters C, Brunner J, Krönke M, Schütze S (říjen 1999). „Katepsin D cílený ceramidem odvozeným od kyselé sfingomyelinázy“. Časopis EMBO. 18 (19): 5252–63. doi:10.1093 / emboj / 18.19.5252. PMC 1171596. PMID 10508159.
Další čtení
- Chao J, Miao RQ, Chen V, Chen LM, Chao L (leden 2001). "Nové role kallistatinu, specifického inhibitoru kallikreinu v tkáni, při vaskulární remodelaci". Biologická chemie. 382 (1): 15–21. doi:10.1515 / BC.2001.003. PMID 11258665. S2CID 33204682.
- Leto G, Tumminello FM, Crescimanno M, Flandina C, Gebbia N (2004). „Hladiny exprese katepsinu D v negynekologických solidních nádorech: klinické a terapeutické důsledky“. Klinická a experimentální metastáza. 21 (2): 91–106. doi:10.1023 / B: CLIN.0000024740.44602.b7. PMID 15168727. S2CID 3476324.
- Liaudet-Coopman E, Beaujouin M, Derocq D, Garcia M, Glondu-Lassis M, Laurent-Matha V, Prébois C, Rochefort H, Vignon F (červen 2006). „Katepsin D: nově objevené funkce dlouholeté aspartátové proteázy při rakovině a apoptóze“. Dopisy o rakovině. 237 (2): 167–79. doi:10.1016 / j.canlet.2005.06.007. PMID 16046058.
- Knight CG, Barrett AJ (duben 1976). „Interakce lidského katepsinu D s inhibitorem pepstatinem“. The Biochemical Journal. 155 (1): 117–25. doi:10.1042 / bj1550117. PMC 1172808. PMID 938470.
- Gulnik S, Baldwin ET, Tarasova N, Erickson J (září 1992). „Lidský jaterní katepsin D. Čištění, krystalizace a předběžná rentgenová difrakční analýza lysozomálního enzymu“. Journal of Molecular Biology. 227 (1): 265–70. doi:10.1016 / 0022-2836 (92) 90696-H. PMID 1522590.
- Conner GE, Richo G (únor 1992). „Izolace a charakterizace stabilního aktivačního meziproduktu lysozomální aspartylproteázy kathepsinu D“. Biochemie. 31 (4): 1142–7. doi:10.1021 / bi00119a024. PMID 1734961.
- Fujita H, Tanaka Y, Noguchi Y, Kono A, Himeno M, Kato K (srpen 1991). "Izolace a sekvenování cDNA klonu kódujícího lysozomální katepsin D krysích jater a struktura tří forem zralých enzymů". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 179 (1): 190–6. doi:10.1016 / 0006-291X (91) 91353-E. PMID 1883350.
- Dunn AD, Crutchfield HE, Dunn JT (říjen 1991). „Zpracování thyroglobulinu tyreoidálními proteázami. Hlavní místa štěpení katepsiny B, D a L“. The Journal of Biological Chemistry. 266 (30): 20198–204. PMID 1939080.
- Lenarcic B, Krasovec M, Ritonja A, Olafsson I, Turk V (březen 1991). "Inaktivace lidského cystatinu C a kininogenu lidským katepsinem D". FEBS Dopisy. 280 (2): 211–5. doi:10.1016 / 0014-5793 (91) 80295-E. PMID 2013314. S2CID 23798502.
- Redecker B, Heckendorf B, Grosch HW, Mersmann G, Hasilik A (1991). "Molekulární organizace lidského genu pro katepsin D". DNA a buněčná biologie. 10 (6): 423–31. doi:10.1089 / dna.1991.10.423. PMID 2069717.
- Conner GE, Udey JA (1990). "Exprese a refolding rekombinantního lidského fibroblastu procathepsinu D". DNA a buněčná biologie. 9 (1): 1–9. doi:10.1089 / dna.1990.9.1. PMID 2180427.
- Capony F, Rougeot C, Montcourrier P, Cavailles V, Salazar G, Rochefort H (červenec 1989). „Zvýšená sekrece, pozměněné zpracování a glykosylace prokathepsinu D v buňkách lidské rakoviny prsu“. Výzkum rakoviny. 49 (14): 3904–9. PMID 2736531.
- Lenarcic B, Kos J, Dolenc I, Lucovnik P, Krizaj I, Turk V (červenec 1988). „Katepsin D inaktivuje inhibitory cysteinové proteinázy, cystatiny“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 154 (2): 765–72. doi:10.1016 / 0006-291X (88) 90206-9. PMID 3261170.
- Westley BR, květen FE (květen 1987). „Estrogen reguluje hladiny mRNA katepsinu D v buňkách lidské rakoviny prsu reagujících na estrogen“. Výzkum nukleových kyselin. 15 (9): 3773–86. doi:10.1093 / nar / 15.9.3773. PMC 340781. PMID 3588310.
- Terayama H, Fukuzumi R (1987). „Všudypřítomný výskyt aktivit podobných kalciferinu a katepsinu D v séru (obratlovci) a humorálních tekutinách (bezobratlí)“. Srovnávací biochemie a fyziologie. B, Srovnávací biochemie. 87 (4): 675–9. doi:10.1016/0305-0491(87)90373-7. PMID 3665421.
- Sekiguchi K, Siri A, Zardi L, Hakomori S (Duben 1985). „Rozdíly ve struktuře domény mezi lidskými fibronektiny izolovanými z plazmy a ze supernatantů kultury normálních a transformovaných fibroblastů. Studie s doménově specifickými protilátkami“. The Journal of Biological Chemistry. 260 (8): 5105–14. PMID 3988746.
- Lemansky P, Gieselmann V, Hasilik A, von Figura K (srpen 1984). „Katepsin D a beta-hexosaminidáza syntetizovaná v přítomnosti 1-deoxynojirimycinu se hromadí v endoplazmatickém retikulu“. The Journal of Biological Chemistry. 259 (16): 10129–35. PMID 6236213.
- Dreyer RN, Bausch KM, Fracasso P, Hammond LJ, Wunderlich D, Wirak DO, Davis G, Brini CM, Buckholz TM, König G (září 1994). „Zpracování pre-beta-amyloidového proteinu katepsinem D je podpořeno familiární mutací Alzheimerovy choroby“. European Journal of Biochemistry / FEBS. 224 (2): 265–71. doi:10.1111 / j.1432-1033.1994.00265.x. PMID 7523115.
- Atkins KB, Troen BR (červenec 1995). "Regulace exprese genu pro katepsin D v buňkách HL-60 kyselinou retinovou a kalcitriolem". Růst a diferenciace buněk. 6 (7): 871–7. PMID 7547509.
externí odkazy
- The MEROPS online databáze peptidáz a jejich inhibitorů: A01.009
- GeneReviews / NIH / NCBI / UW vstup na neuronální ceroid-lipofuscinózy
- PDBe-KB poskytuje přehled všech strukturních informací dostupných v PDB pro Human Cathepsin D