P110α - P110α
![]() | tento článek příliš spoléhá na Reference na primární zdroje.Červen 2016) (Zjistěte, jak a kdy odstranit tuto zprávu šablony) ( |
The fosfatidylinositol-4,5-bisfosfát 3-kináza, katalytická podjednotka alfa (dále jen HUGO - schválený oficiální symbol = PIK3CA; HGNC ID, HGNC: 8975), nazývaný také protein p110α, je a PI 3-kináza třídy I katalytické podjednotka. Lidský protein p110a je kódován PIK3CA gen.[5]
Jeho role byla odkryta molekulárně patologická epidemiologie (MPE).[6]
Funkce
Fosfatidylinositol-4,5-bisfosfát 3-kináza (také zvaný fosfatidylinositol 3-kináza (PI3K)) se skládá z regulace 85 kDa podjednotka a 110 kDa katalytickou podjednotku. Protein kódovaný tímto genem představuje katalytickou podjednotku, která využívá ATP fosforylovat fosfatidylinositoly (PtdIns), PtdIns4P a PtdIns (4,5) P2.[7]
O účasti p110α na lidské rakovině se předpokládá od roku 1995. Podpora této hypotézy vycházela z genetických a funkčních studií, včetně objevu běžných aktivačních mutací PIK3CA missense v běžných lidských nádorech.[8] Bylo zjištěno, že je onkogenní a podílí se na rakovině děložního čípku.[9] PIK3CA mutace jsou přítomny u více než jedné třetiny karcinomů prsu, s obohacením v luminálním a v podtypech receptoru pro lidský epidermální růstový faktor 2 (HER2 +). Tři pozice mutací hotspotů (GLU542, GLU545 a HIS1047) byly do dnešního dne široce hlášeny.[10] Zatímco podstatná preklinická data ukazují souvislost s robustní aktivací dráhy a odolností vůči běžným terapiím, klinická data nenaznačují, že takové mutace jsou spojeny s vysokou úrovní aktivace dráhy nebo se špatnou prognózou. Není známo, zda mutace předpovídá zvýšenou citlivost na látky zaměřené na dráhu P3K.[11]
PIK3CA se účastní komplexní interakce v rámci mikroprostředí nádoru v tomto jevu.[12]
Klinické charakteristiky
Vzhledem k asociaci mezi p110α a rakovinou,[13] může to být vhodný lékový cíl. Farmaceutické společnosti navrhují a charakterizují potenciální specifické inhibitory izoformy p110α.[14][15]
Přítomnost [a] mutace PIK3CA může předpovědět odpověď na léčbu aspirinem u kolorektálního karcinomu.[16][17]
Somatické aktivační mutace v PIK3CA se nacházejí v Klippel-Trenaunayův syndrom a žilní malformace.[18][19]
PIK3CA- související segmentový nadměrný růst zahrnuje mozkové poruchy, jako je makrocefalie-kapilární malformace (MCAP) a hemimegalencephaly. Je také spojován s vrozeným, lipomatózním nadměrným růstem vaskulárních malformací, epidermálních névů a anomálií skeletu / páteře (Syndrom CLOVES ) a fibroadipóza hyperplazie (FH). Podmínky jsou způsobeny heterozygotními (obvykle somatickými mozaikovými) mutacemi.[20]
Inhibice
Všechny PI 3-kinázy jsou léčivy inhibovány wortmannin a LY294002 ale wortmannin vykazuje lepší účinnost než LY294002 na pozicích mutace hotspotu.[21][22]
Farmakologie
V září 2017 Copanlisib, inhibující převážně p110α a p110δ, dostal FDA schválení léčby dospělých pacientů s relapsem folikulární lymfom (FL), kteří podstoupili alespoň dvě předchozí systémové terapie.[23]
Viz také
- Fosfoinositid 3-kináza
- Inhibitor fosfoinositid 3-kinázy
- Spektrum přerůstání související s PIK3CA (PROS)
Interakce
Bylo prokázáno, že P110α komunikovat s:
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000121879 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000027665 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Hiles ID, Otsu M, Volinia S, Fry MJ, Gout I, Dhand R, Panayotou G, Ruiz-Larrea F, Thompson A, Totty NF (srpen 1992). „Fosfatidylinositol 3-kináza: struktura a exprese 110 kd katalytické podjednotky“. Buňka. 70 (3): 419–29. doi:10.1016 / 0092-8674 (92) 90166-A. PMID 1322797.
- ^ Ogino S, Lochhead P, Giovannucci E, Meyerhardt JA, Fuchs CS, Chan AT (2013). „Objev mutace PIK3CA kolorektálního karcinomu jako potenciálního prediktivního biomarkeru: síla a příslib molekulární patologické epidemiologie“. Onkogen. 33 (23): 2949–2955. doi:10.1038 / onc.2013.244. PMC 3818472. PMID 23792451.
- ^ „Entrez Gene: PIK3CA“.
- ^ Samuels Y, Waldman T (01.01.2010). "Onkogenní mutace PIK3CA u lidských rakovin". In Rommel C, Vanhaesebroeck B, Vogt PK (eds.). Fosfoinositid 3-kináza ve zdraví a nemocech. Aktuální témata v mikrobiologii a imunologii. 347. Springer Berlin Heidelberg. 21–41. doi:10.1007/82_2010_68. ISBN 9783642148156. PMC 3164550. PMID 20535651.
- ^ Ma YY, Wei SJ, Lin YC, Lung JC, Chang TC, Whang-Peng J, Liu JM, Yang DM, Yang WK, Shen CY (květen 2000). "PIK3CA jako onkogen u rakoviny děložního čípku". Onkogen. 19 (23): 2739–44. doi:10.1038 / sj.onc.1203597. PMID 10851074.
- ^ Thirumal Kumar D, George Priya Doss C (září 2016). „Role mutací E542 a E545 missense mutací PIK3CA u rakoviny prsu: komparativní výpočetní přístup“. Journal of Biomolecular Structure & Dynamics. 0 (12): 2745–2757. doi:10.1080/07391102.2016.1231082. PMID 27581627.
- ^ Zardavas D, Phillips WA, Loi S (leden 2014). „PIK3CA mutace u rakoviny prsu: sladění nálezů z preklinických a klinických údajů“. Výzkum rakoviny prsu. 16 (1): 201. doi:10.1186 / bcr3605. PMC 4054885. PMID 25192370.
- ^ Fuchs CS, Ogino S (prosinec 2013). „Aspirinová terapie pro kolorektální karcinom s mutací PIK3CA: jednoduše komplexní!“. Journal of Clinical Oncology. 31 (34): 4358–61. doi:10.1200 / jco.2013.52.0080. PMID 24166520.
- ^ Samuels Y, Wang Z, Bardelli A, Silliman N, Ptak J, Szabo S, Yan H, Gazdar A, Powell SM, Riggins GJ, Willson JK, Markowitz S, Kinzler KW, Vogelstein B, Velculescu VE (Duben 2004). "Vysoká frekvence mutací genu PIK3CA u lidských rakovin". Věda. 304 (5670): 554. doi:10.1126 / science.1096502. PMID 15016963. S2CID 10147415.
- ^ Stein RC (září 2001). „Vyhlídky na inhibici fosfoinositid 3-kinázy jako léčby rakoviny“. Rakovina související s endokrinním systémem. Bioscientifica. 8 (3): 237–48. doi:10.1677 / erc.0.0080237. PMID 11566615.
- ^ Marone R, Cmiljanovic V, Giese B, poslanec Wymann (leden 2008). "Cílení na fosfoinositid 3-kinázu: směřování k terapii". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - bílkoviny a proteomika. 1784 (1): 159–85. doi:10.1016 / j.bbapap.2007.10.003. PMID 17997386.
- ^ Liao X, Lochhead P, Nishihara R, Morikawa T, Kuchiba A, Yamauchi M, Imamura Y, Qian ZR, Baba Y, Shima K, Sun R, Nosho K, Meyerhardt JA, Giovannucci E, Fuchs CS, Chan AT, Ogino S (Říjen 2012). „Užívání aspirinu, mutace PIK3CA nádoru a přežití kolorektálního karcinomu“. The New England Journal of Medicine. 367 (17): 1596–606. doi:10.1056 / nejmoa1207756. PMC 3532946. PMID 23094721.
- ^ Domingo E, Church DN, Sieber O, Ramamoorthy R, Yanagisawa Y, Johnstone E, Davidson B, Kerr DJ, Tomlinson IP, Midgley R (prosinec 2013). „Hodnocení mutace PIK3CA jako prediktor přínosu z nesteroidní protizánětlivé léčby u kolorektálního karcinomu“. Journal of Clinical Oncology. 31 (34): 4297–305. doi:10.1200 / jco.2013.50.0322. PMID 24062397.
- ^ Limaye N, Kangas J, Mendola A, Godfraind C, Schlögel MJ, Helaers R, Eklund L, Boon LM, Vikkula M (prosinec 2015). „Somatická aktivace mutací PIK3CA způsobuje venózní malformaci“. American Journal of Human Genetics. 97 (6): 914–21. doi:10.1016 / j.ajhg.2015.11.011. PMC 4678782. PMID 26637981.
- ^ Luks VL, Kamitaki N, Vivero MP, Uller W, Rab R, Bovée JV, Rialon KL, Guevara CJ, Alomari AI, Greene AK, Fishman SJ, Kozakewich HP, Maclellan RA, Mulliken JB, Rahbar R, Spencer SA, Trenor CC , Upton J, Zurakowski D, Perkins JA, Kirsh A, Bennett JT, Dobyns WB, Kurek KC, Warman ML, McCarroll SA, Murillo R (duben 2015). "Lymfatické a jiné vaskulární malformativní poruchy / poruchy růstu jsou způsobeny somatickými mutacemi v PIK3CA". The Journal of Pediatrics. 166 (4): 1048–54.e1–5. doi:10.1016 / j.jpeds.2014.12.069. PMC 4498659. PMID 25681199.
- ^ Mirzaa G, Conway R, Graham JM Jr, Dobyns WB (01.01.1993). Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJ, Bird TD, Fong C, Mefford HC (eds.). „Segmentální přerůstání související s PIK3CA“. University of Washington, Seattle. PMID 23946963. Citovat deník vyžaduje
| deník =
(Pomoc) - ^ Thirumal Kumar D, George Priya Doss C (září 2016). „Role mutací E542 a E545 missense mutací PIK3CA u rakoviny prsu: komparativní výpočetní přístup“. Journal of Biomolecular Structure & Dynamics. 0 (12): 2745–2757. doi:10.1080/07391102.2016.1231082. PMID 27581627.
- ^ Kumar DT, Doss CG (01.01.2016). "Zkoumání inhibičního účinku wortmanninu na mutaci hotspotů na Codon 1047 v doméně kinázy PIK3CA: přístup k molekulární dokování a molekulární dynamiky". Pokroky v chemii proteinů a strukturní biologii. 102: 267–97. doi:10.1016 / bs.apcsb.2015.09.008. PMID 26827608.
- ^ „FDA schvaluje novou léčbu dospělých s relabujícím folikulárním lymfomem“. US Food and Drug Administration. 14. září 2017.
- ^ Holinstat M, Mehta D, Kozasa T, Minshall RD, Malik AB (srpen 2003). „Protein kináza Calpha indukovaná fosforylace p115RhoGEF signalizuje endoteliální cytoskeletální přesmyk“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (31): 28793–8. doi:10,1074 / jbc.M303900200. PMID 12754211.
- ^ Zemlickova E, Dubois T, Kerai P, Clokie S, Cronshaw AD, Wakefield RI, Johannes FJ, Aitken A (srpen 2003). „Centaurin-alfa (1) se asociuje s a je fosforylován izoformami proteinkinázy C“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 307 (3): 459–65. doi:10.1016 / s0006-291x (03) 01187-2. PMID 12893243.
- ^ Luo B, Prescott SM, Topham MK (říjen 2003). "Protein kináza C alfa fosforyluje a negativně reguluje diacylglycerol kinázu zeta". The Journal of Biological Chemistry. 278 (41): 39542–7. doi:10,1074 / jbc.M307153200. PMID 12890670.
- ^ Vargiu P, De Abajo R, Garcia-Ranea JA, Valencia A, Santisteban P, Crespo P, Bernal J (leden 2004). „Malý protein vázající GTP, Rhes, reguluje signální transdukci z receptorů spřažených s G proteinem“. Onkogen. 23 (2): 559–68. doi:10.1038 / sj.onc.1207161. PMID 14724584.
- ^ Li W, Han M, Guan KL (duben 2000). „Opakovaný protein bohatý na leucin SUR-8 zvyšuje aktivaci MAP kinázy a tvoří komplex s Ras a Raf.“. Geny a vývoj. 14 (8): 895–900. PMC 316541. PMID 10783161.
- ^ Rodriguez-Viciana P, Warne PH, Vanhaesebroeck B, Waterfield MD, Downward J (květen 1996). „Aktivace fosfoinositid 3-kinázy interakcí s Ras a bodovou mutací“. Časopis EMBO. 15 (10): 2442–51. doi:10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00602.x. PMC 450176. PMID 8665852.
- ^ Sade H, Krishna S, Sarin A (leden 2004). „Antiapoptotický účinek Notch-1 vyžaduje signalizaci v T buňkách závislou na p56lck, Akt / PKB“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (4): 2937–44. doi:10,1074 / jbc.M309924200. PMID 14583609.
- ^ Prasad KV, Kapeller R, Janssen O, Repke H, Duke-Cohan JS, Cantley LC, Rudd CE (prosinec 1993). „Fosfatidylinositol (PI) 3-kináza a PI 4-kináza vázající se na komplex CD4-p56lck: doména p56lck SH3 se váže na PI 3-kinázu, ale ne PI 4-kinázu“. Molekulární a buněčná biologie. 13 (12): 7708–17. doi:10,1128 / mcb.13.12.7708. PMC 364842. PMID 8246987.
Další čtení
- Foster FM, Traer CJ, Abraham SM, Fry MJ (srpen 2003). „Fosfoinositidová (PI) 3-kinázová rodina“. Journal of Cell Science. 116 (Pt 15): 3037–40. doi:10.1242 / jcs.00609. PMID 12829733.
- Li VS, Wong CW, Chan TL, Chan AS, Zhao W, Chu KM, So S, Chen X, Yuen ST, Leung SY (březen 2005). "Mutace PIK3CA v adenokarcinomu žaludku". Rakovina BMC. 5: 29. doi:10.1186/1471-2407-5-29. PMC 1079799. PMID 15784156.
- Huang CH, Mandelker D, Schmidt-Kittler O, Samuels Y, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Gabelli SB, Amzel LM (prosinec 2007). "Struktura lidského komplexu p110alpha / p85alpha objasňuje účinky onkogenních mutací PI3Kalpha". Věda. 318 (5857): 1744–8. doi:10.1126 / science.1150799. PMID 18079394. S2CID 83474940.
- Pereira B, Chin SF, Rueda OM, Vollan HK, Provenzano E, Bardwell HA, Pugh M, Jones L, Russell R, Sammut SJ, Tsui DW, Liu B, Dawson SJ, Abraham J, Northen H, Peden JF, Mukherjee A , Turashvili G, Green AR, McKinney S, Oloumi A, Shah S, Rosenfeld N, Murphy L, Bentley DR, Ellis IO, Purushotham A, Pinder SE, Børresen-Dale AL, Earl HM, Pharoah PD, Ross MT, Aparicio S , Caldas C (květen 2016). „Profily somatických mutací u 2 433 rakovin prsu vylepšují jejich genomovou a transkriptomickou krajinu“. Příroda komunikace. 7: 11479. doi:10.1038 / ncomms11479. PMC 4866047. PMID 27161491.