BRAF (gen) - BRAF (gene)

BRAF
Protein BRAF PDB 1uwh.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyBRAF, B-RAF1, BRAF1, NS7, RAFB1, B-Raf, B-Raf protoonkogen, serin / threonin kináza
Externí IDOMIM: 164757 MGI: 88190 HomoloGene: 3197 Genové karty: BRAF
Umístění genu (člověk)
Chromozom 7 (lidský)
Chr.Chromozom 7 (lidský)[1]
Chromozom 7 (lidský)
Genomické umístění pro BRAF
Genomické umístění pro BRAF
Kapela7q34Start140,719,327 bp[1]
Konec140,924,928 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE BRAF 206044 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

673

109880

Ensembl

ENSG00000157764

ENSMUSG00000002413

UniProt

P15056

P28028

RefSeq (mRNA)

NM_004333
NM_001354609
NM_001374244
NM_001374258

NM_139294

RefSeq (protein)

NP_647455

Místo (UCSC)Chr 7: 140,72 - 140,92 MbChr 6: 39,6 - 39,73 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

BRAF je člověk gen který kóduje a protein volal B-Raf. Gen je také označován jako protoonkogen B-Raf a v-Raf myší sarkom virový onkogen homolog Bzatímco protein je formálně znám jako serin / threonin-protein kináza B-Raf.[5][6]

Na odesílání se podílí protein B-Raf signály uvnitř buněk, které se podílejí na řízení růst buněk. V roce 2002 se ukázalo, že je vadný (zmutovaný ) u nějakého člověka rakoviny.[7]

Určité další zděděné BRAF mutace způsobují vrozené vady.

Léky na léčbu rakoviny způsobené BRAF byly vyvinuty mutace. Dva z těchto léků, vemurafenib[8] a dabrafenib jsou schváleny FDA pro léčbu pozdního stadia melanomu. Vemurafenib byl první schválený lék, který vyšel objevování drog na základě fragmentů.[9]

Funkce

Přehled drah přenosu signálu zapojených do apoptóza. Role proteinů Raf, jako je B-Raf, je uvedena ve středu.

B-Raf je členem Raf kináza rodina růstu signální transdukce proteinové kinázy. Tento protein hraje roli při regulaci MAP kináza /ERK signální dráha, což ovlivňuje buněčné dělení, diferenciace a sekrece.[10]

Struktura

B-Raf je 766-aminokyselina, regulované signální transdukce serin / threonin-specifická protein kináza. Obecně řečeno se skládá ze tří konzervovaných domén charakteristika Rodina kináz Raf: konzervovaná oblast 1 (CR1), a Ras -GTP -vazba[11] samoregulační doména, konzervovaná oblast 2 (CR2), a serin - bohatá pantová oblast a konzervovaná oblast 3 (CR3), katalytická protein kináza doména fosforyláty A konsensuální sekvence na proteinových substrátech.[12] Ve své aktivní konformaci tvoří B-Raf dimery prostřednictvím vodíkové vazby a elektrostatické interakce jejích kinázových domén.[13]

CR1

Chráněná oblast 1 autoinhibity Kinázová doména B-Raf (CR3), takže signalizace B-Raf je regulována spíše než konstitutivně.[12] Zbytky 155–227[14] tvoří Ras -binding doména (RBD), která se váže na Ras-GTP efektor doména k uvolnění CR1 a zastavení inhibice kinázy. Zbytky 234–280 zahrnují a forbol ester /DAG -vazba zinkový prst motiv, který se účastní dokování membrány B-Raf po vazbě Ras.[14][15]

CR2

Konzervovaná oblast 2 (CR2) poskytuje flexibilní linker, který spojuje CR1 a CR3 a funguje jako pant.[Citace je zapotřebí ]

CR3

Obrázek 1: Neaktivní konformace domény B-Raf kinázy (CR3). P-Loop (oranžová) hydrofobní interakce se zbytky aktivační smyčky (šedé), které stabilizují konformaci neaktivní kinázy, jsou znázorněny tyčinkami. F595 (červená) blokuje hydrofobní kapsu, kde se váže ATP adenin (žlutá). D576 (oranžová) je zobrazena jako součást katalytické smyčky (purpurová). Obrázek upraven z PDB id 1UWH.

Konzervovaný region 3 (CR3), zbytky 457–717,[14] tvoří doménu enzymatické kinázy B-Raf. Tato do značné míry konzervovaná struktura[16] je bi-lobal, spojený krátkou pantovou oblastí.[17] Menší N -lobe (zbytky 457–530) je primárně zodpovědný za ATP vazba, zatímco větší C -lobe (zbytky 535–717) se váže Podklad bílkoviny.[16] Aktivní místo je rozštěp mezi dvěma laloky a katalytický Asp Zbytek 576 je umístěn na C-laloku, obráceném dovnitř této štěrbiny.[14][16]

Podoblasti

P-smyčka

The P-smyčka B-Raf (zbytky 464–471) stabilizuje nepřenosné fosfát skupiny ATP během vazby enzymu ATP. Konkrétně S 467, F 468 a G 469 páteř amidy vodíková vazba na β-fosfát ATP k ukotvení molekuly. Funkční motivy B-Raf byly stanoveny analýzou homologie PKA analyzovali Hanks a Hunter na kinázovou doménu B-Raf.[16]

Kapsa vázající nukleotidy

PROTI 471, C 532, Ž 531, T 529, L 514 a A 481 tvoří hydrofobní kapsu, ve které je adenin ATP ukotven přes Van der Waalsovy atrakce po ATP vazbě.[16][18]

Katalytická smyčka

Zbytky 574–581 tvoří část kinázové domény zodpovědnou za podporu přenosu γ-fosfátu ATP na proteinový substrát B-Raf. Zejména, D 576 působí jako a akceptor protonů aktivovat nukleofilní hydroxylový kyslík na substrátu zbytky serinu nebo threoninu, což umožňuje reakci přenosu fosfátu zprostředkovanou bazická katalýza.[16]

Motiv DFG

D594, F595 a G596 skládají motiv centrální funkce B-Raf v neaktivním i aktivním stavu. V neaktivním stavu zaujímá F595 kapsu vázající nukleotidy, čímž zakazuje vstupu ATP a snižuje pravděpodobnost katalýzy enzymů.[13][18][19] V aktivním stavu, D594 cheláty the dvojmocný hořčík kation který stabilizuje β- a γ-fosfátové skupiny ATP, orientuje γ-fosfát na přenos.[16]

Aktivační smyčka

Zbytky 596–600 tvoří silné hydrofobní interakce s P-smyčkou v neaktivní konformaci kinázy a blokují kinázu v neaktivním stavu, dokud aktivační smyčka je fosforylován, destabilizuje tyto interakce s přítomností záporného náboje. To spouští posun do aktivního stavu kinázy. Konkrétně L597 a V600 aktivační smyčky interagují s G466, F468 a V471 P-smyčky, aby udržovaly kinázovou doménu neaktivní, dokud nebude fosforylována.[17]

Enzymologie

B-Raf je a serin / threonin-specifická protein kináza. Jako takový katalyzuje fosforylaci serin a threonin zbytky v a konsensuální sekvence na cílových proteinech do ATP, poddajný ADP a fosforylovaný protein jako produkty.[16] Protože je vysoce regulovaný signální transdukce kináza, B-Raf musí nejprve svázat Ras -GTP než začne být aktivní jako enzym.[15] Jakmile je B-Raf aktivován, konzervované proteinkinázové katalytické jádro fosforyluje proteinové substráty podporou nukleofilního útoku aktivovaného substrátu serinu nebo threoninu hydroxyl atom kyslíku na y-fosfát skupina ATP prostřednictvím bimolekulární nukleofilní substituce.[16][20][21][22]

Aktivace

Zmírnění autoinhibice CR1

Kinázová (CR3) doména člověka Raf kinázy je inhibován dvěma mechanismy: autoinhibice jeho vlastní regulační Ras -GTP -vázání CR1 domény a nedostatek posttranslační fosforylace klíčového serinu a tyrosin zbytky (S338 a Y341 pro c-Raf) v pantové oblasti CR2. Během aktivace B-Raf protein autoinhibiční CR1 doména nejprve váže Ras-GTP efektor doménu k doméně vázající CR1 Ras (RBD), aby se uvolnila doména kinázy CR3 jako ostatní členové člověka Rodina kináz Raf. Interakce CR1-Ras je později posílena vazbou cystein -bohatá subdoména (CRD) CR1 pro Ras a membrána fosfolipidy.[12] Na rozdíl od A-Raf a C-Raf, který musí být fosforylován na zbytcích CR2 obsahujících hydroxylové skupiny před úplným uvolněním CR1, aby se stal aktivním, je B-Raf konstitučně fosforylován na CR2 S445.[23] To umožňuje záporně nabitému fosfoserinu okamžitě odpuzovat CR1 prostřednictvím sterických a elektrostatických interakcí, jakmile je regulační doména nevázaná, což uvolňuje kinázovou doménu CR3 k interakci se substrátovými proteiny.

Aktivace domény CR3

Po uvolnění autoinhibiční regulační domény CR1, CR3 B-Raf kináza doména se musí změnit na svoji ATP -vázání aktivní konformátor než může katalyzovat fosforylace bílkovin. V neaktivní konformaci blokuje F595 motivu DFG hydrofobní adenin přihrádka na vázání aktivační smyčka zbytky tvoří hydrofobní interakce s P-smyčkou, zastavují se ATP od přístupu na své závazné stránky. Když je aktivační smyčka fosforylována, negativní náboj fosfátu je nestabilní v hydrofobním prostředí P-smyčky. V důsledku toho se aktivační smyčka změní konformace, táhnoucí se přes C-lalok kináza doména. V tomto procesu se tvoří stabilizující β-list interakce s řetězcem β6. Mezitím se fosforylovaný zbytek blíží K507 a tvoří stabilizující látku solný most pro zajištění aktivační smyčky na místě. Motiv DFG mění konformaci s aktivační smyčkou, což způsobí, že se F595 přesune z vazebného místa adeninového nukleotidu a do hydrofobní kapsy ohraničené αC a αE šroubovice. Společně DFG a pohyb aktivační smyčky po fosforylaci otevírají ATP vazebné místo. Jelikož všechny ostatní vazebné a katalytické domény jsou již na místě, samotná fosforylace aktivační smyčky aktivuje kinázovou doménu B-Raf řetězovou reakcí, která v podstatě odstraní víčko z jinak připraveného aktivního místa.[17]

Mechanismus katalýzy

Obrázek 2: Zásadou katalyzovaný nukleofilní útok zbytku substrátu serin / threonin na y-fosfátovou skupinu ATP. Krok 1: chelatace sekundárního hořečnatého iontu pomocí N581 a deprotonace substrátu Ser / Thr pomocí D576. Krok 2: nukleofilní útok aktivovaného substrátu hydroxylu na ATP γ-fosfát. Krok 3: Hořčíkový komplex se rozkládá a D576 deprotonuje. Krok 4: Vydání produktů.

Účinně katalyzovat fosforylaci bílkovin prostřednictvím bimolekulární substituce serinových a threoninových zbytků ADP jako opouštějící skupina, B-Raf musí nejprve vázat ATP a poté stabilizovat přechodový stav protože se přenáší γ-fosfát ATP.[16]

ATP vazba

B-Raf váže ATP kotvením adeninového nukleotidu v a nepolární kapsa (žlutá, obrázek 1) a orientace molekuly prostřednictvím vodíkových vazeb a elektrostatických interakcí s fosfátovými skupinami. Kromě výše popsané vazby fosfátu na P-smyčku a DFG motivu hrají K483 a E501 klíčové role při stabilizaci nepřenosných fosfátových skupin. Kladný náboj na primární amin K483 umožňuje stabilizovat negativní náboj na ATP α- a β-fosfátových skupinách, když se ATP váže. Pokud není přítomen ATP, záporný náboj E501 karboxyl skupina vyvažuje tento poplatek.[16][17]

Fosforylace

Jakmile je ATP navázán na kinázovou doménu B-Raf, D576 katalytické smyčky aktivuje hydroxylovou skupinu substrátu, čímž zvyšuje její nukleofilnost, aby kineticky řídila fosforylační reakci, zatímco ostatní zbytky katalytické smyčky stabilizují přechodový stav (obrázek 2). N581 chelatuje dvojmocný kation hořčíku spojený s ATP, aby pomohl orientovat molekulu pro optimální substituci. K578 neutralizuje negativní náboj na γ-fosfátové skupině ATP, takže aktivovaný zbytek substrátu ser / thr nebude při útoku na fosfát tolik odpuzovat elektrony od elektronů. Po přenosu fosfátové skupiny se uvolní ADP a nový fosfoprotein.[16]

Inhibitory

Vzhledem k tomu, že konstitutivně aktivní mutanti B-Raf běžně způsobují rakovinu (viz Klinická významnost) nadměrným růstem buněk, byly vyvinuty inhibitory B-Raf jak pro neaktivní, tak pro aktivní konformace kinázové domény jako kandidáti na léčbu rakoviny.[17][18][19]

Sorafenib

Obrázek 3: B-Raf kinázová doména uzamčená v neaktivní konformaci vázaným BAY43-9006. Hydrofobní interakce ukotví BAY43-9006 ve vazebném místě ATP, zatímco vodíkové vazby močovinové skupiny zachycují D594 motivu DFG. BAY43-9006 trifluormethyl fenyl kroužek dále zakazuje DFG motiv a pohyb aktivační smyčky k aktivnímu konferenci prostřednictvím sterického blokování.

BAY43-9006 (Sorafenib, Nexavar) je V600E mutant B-Raf a C-Raf inhibitor schválený FDA pro léčbu primární játra a ledviny rakovina. Bay43-9006 zakáže B-Raf kináza blokováním enzymu v neaktivní formě. Inhibitor toho dosahuje blokováním vazebné kapsy ATP vysokýmiafinita pro kinázovou doménu. Poté váže klíčovou aktivační smyčku a zbytky motivu DFG, aby zastavil pohyb aktivační smyčky a motivu DFG na aktivní konformaci. Nakonec trifluormethylfenylová část stéricky blokuje aktivní konformační místo DFG motivu a aktivační smyčky, takže je nemožné, aby se kinázová doména posunula konformaci, aby se stala aktivní.[17]

Distální pyridyl kruh BAY43-9006 kotev v hydrofobní nukleotidové vazebné kapse kinázového N-laloku, interagující s W531, F583 a F595. Hydrofobní interakce s katalytickou smyčkou F583 a motivem DFG F595 stabilizují neaktivní konformaci těchto struktur a snižují pravděpodobnost aktivace enzymu. Další hydrofobní interakce K483, L514 a T529 se středním fenylovým kruhem zvyšují afinita kinázové domény pro inhibitor. Hydrofobní interakce F595 se středovým prstencem také dále snižuje energetickou výhodnost přepínače konformace DFG. Nakonec polární interakce BAY43-9006 s kinázovou doménou pokračují v tomto trendu zvyšování enzymové afinity k inhibitoru a stabilizace zbytků DFG v neaktivní konformaci. E501 a C532 vodíková vazba močovina a pyridylové skupiny inhibitoru, zatímco močovina karbonyl přijímá vodíkovou vazbu z páteře D594 amide dusík k zajištění motivu DFG na místě.[17]

Trifluormethylfenylová část cementuje termodynamickou výhodnost neaktivní konformace, když je kinázová doména navázána na BAY43-9006 stérickým blokováním hydrofobní kapsy mezi helixy αC a αE, které by motiv DFG a aktivační smyčka obýval při přesunu do jejich umístění v aktivní konformace proteinu.[17]

Vemurafenib

Obrázek 4: Struktury vemurafenibu (vpravo) a jeho předchůdce, PLX 4720 (vlevo), dva inhibitory aktivní konformace B-Raf kinázové domény

PLX4032 (Vemurafenib ) je V600 mutant Inhibitor B-Raf schválen FDA pro léčbu pozdní fáze melanom.[13] Na rozdíl od BAY43-9006, který inhibuje neaktivní formu kinázové domény, Vemurafenib inhibuje aktivní formu „DFG-in“ kinázy,[18][19] pevně se ukotví v místě vázání ATP. Inhibicí pouze aktivní formy kinázy vemurafenib selektivně inhibuje proliferaci buněk neregulovaným B-Raf, obvykle těmi, které způsobují rakovina.

Vzhledem k tomu, že se vemurafenib liší pouze od svého předchůdce, PLX4720, v a fenyl přidán prsten pro farmakokinetické důvody,[19] Způsob působení PLX4720 je ekvivalentní s režimem Vemurafenib. PLX4720 má dobrou afinitu k vazebnému místu ATP částečně proto, že jeho kotevní oblast, 7-azaindol bicyklické, se liší pouze od přírodního adeninu, který zabírá místo na dvou místech, kde byly atomy dusíku nahrazeny uhlíkem. To umožňuje zachování silných mezimolekulárních interakcí, jako je vodíková vazba N7 na C532 a vodíková vazba N1 na Q530. Vynikající přizpůsobení uvnitř hydrofobní kapsy vázající ATP (C532, W531, T529, L514, A481) zvyšuje také vazebnou afinitu. Keton linkerová vodíková vazba na vodu a difluorfenyl zapadají do druhé hydrofobní kapsy (A481, V482, K483, V471, I527, T529, L514 a F583) přispívají k celkové výjimečně vysoké vazebné afinitě. Selektivní vazby na aktivní Raf je dosaženo terminální propylovou skupinou, která se váže na Raf-selektivní kapsu vytvořenou posunem šroubovice αC. Selektivita pro aktivní konformaci kinázy je dále zvýšena deprotonací citlivou na pH sulfonamid skupina, která je stabilizována vodíkovou vazbou s páteřním peptidem NH z D594 v aktivním stavu. V neaktivním stavu interaguje sulfonamidová skupina inhibitoru s páteří karbonyl toho zbytku místo toho vytváří odpor. Vemurafenib se tedy přednostně váže na aktivní stav kinázové domény B-Raf.[18][19]

Klinický význam

Mutace v BRAF Gen může způsobit onemocnění dvěma způsoby. Nejprve lze zdědit mutace a způsobit vrozené vady. Za druhé, mutace se mohou objevit později v životě a způsobit rakovinu onkogen.

Zděděné mutace v tomto genu způsobují kardiofaciokutánní syndrom, onemocnění charakterizované srdečními vadami, mentální retardací a výrazným vzhledem obličeje.[24]

Mutace v tomto genu byly nalezeny u rakoviny, včetně non-Hodgkinův lymfom, kolorektální karcinom, maligní melanom, papilární karcinom štítné žlázy, nemalobuněčný karcinom plic, adenokarcinom plic, mozkové nádory počítaje v to glioblastom a pleomorfní xanthoastrocytom stejně jako zánětlivá onemocnění jako Erdheim-Chesterova choroba.[10]

Mutace V600E genu BRAF byla spojena s vlasatobuněčná leukémie v mnoha studiích a bylo navrženo pro použití při screeningu na Lynchův syndrom snížit počet pacientů podstupujících zbytečné MLH1 sekvenování.[25][26]

Mutanti

Více než 30 mutací BRAF Byly identifikovány geny spojené s lidskými rakovinami. Četnost mutací BRAF se u lidských rakovin velmi liší, od více než 80% u melanomy a nevi, na pouhých 0–18% u ostatních nádory, například 1–3% u rakoviny plic a 5% u kolorektální karcinom.[27] V 90% případů je thymin substituován adeninem na nukleotidu 1799. To vede k tomu, že valin (V) je nahrazen glutamátem (E) na kodonu 600 (nyní označovaný jako V600E ) v aktivačním segmentu, který byl nalezen u lidských rakovin.[28] Tato mutace byla široce pozorována u papilární karcinom štítné žlázy, kolorektální karcinom, melanom a nemalobuněčný karcinom plic.[29][30][31][32][33][34][35] Mutace BRAF-V600E je přítomna u 57% pacientů s histiocytózou s Langerhansovými buňkami.[36] Mutace V600E je pravděpodobnou mutací řidiče ve 100% případů vlasatobuněčná leukémie.[37] U ameloblastomu, benigního, ale lokálně infiltrativního odontogenního novotvaru, byla zjištěna vysoká frekvence mutací BRAF V600E.[38] Mutace V600E může být také spojena jako mutace s jedním ovladačem (genetická „kouřící zbraň“) s určitými případy papilárních kraniofaryngiom rozvoj.[39]

Další mutace, které byly nalezeny, jsou R461I, I462S, G463E, G463V, G465A, G465E, G465V, G468A, G468E, N580S, E585K, D593V, F594L, G595R, L596V, T598I, V599D, V599V, V599V, V599V, V599 atd. a většina z těchto mutací je seskupena do dvou oblastí: P smyčka N laloku bohatá na glycin a aktivační segment a přilehlé oblasti.[17] Tyto mutace mění aktivační segment z neaktivního stavu do aktivního stavu, například v předchozím citovaném článku se uvádí, že alifatický postranní řetězec Val599 interaguje s fenylovým kruhem Phe467 ve smyčce P. Očekává se, že nahrazení středně velkého hydrofobního postranního řetězce Val větším a nabitým zbytkem, který se nachází v lidské rakovině (Glu, Asp, Lys nebo Arg), destabilizuje interakce, které udržují motiv DFG v neaktivní konformaci, což převrátí aktivační segment do aktivní polohy. V závislosti na typu mutace aktivita kinázy směrem k MEK se mohou také lišit. Většina mutantů stimuluje zvýšený B-Raf kináza aktivita vůči MEK. Několik mutantů však působí jiným mechanismem, protože i když je jejich aktivita vůči MEK snížena, přijmou konformaci, která aktivuje divoký typ C-RAF, který pak signalizuje ERK.

BRAF-V600E

  • BRAF V600E je determinant citlivosti na proteazom inhibitory. Zranitelnost vůči inhibitory proteazomu je závislá na trvalé signalizaci BRAF, protože blokování BRAF-V600E by PLX4720 obrácená citlivost na carfilzomib v buňkách kolorektálního karcinomu s mutací BRAF. Inhibice proteazomu může představovat cennou strategii cílení u BRAF V600E-mutantních kolorektálních nádorů.[40]

Inhibitory BRAF

Jak bylo uvedeno výše, některé farmaceutické firmy vyvíjejí specifické inhibitory mutovaného proteinu B-raf pro protinádorový použití, protože BRAF je dobře srozumitelný cíl s vysokým výnosem.[18][41] Vemurafenib (RG7204 nebo PLX4032) byl licencován USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv jako Zelboraf pro léčbu metastatického melanomu v srpnu 2011 na základě klinických údajů fáze III. Bylo pozorováno zlepšené přežití, stejně jako míra odpovědi na léčbu 53%, ve srovnání s 7-12% u bývalé nejlepší chemoterapeutické léčby, dakarbazin.[42] V klinických studiích zvyšoval B-Raf šanci na přežití u pacientů s metastatickým melanomem. I přes vysokou účinnost léčiva se u 20% nádorů stále vyvíjí rezistence na léčbu. U myší se 20% nádorů stalo rezistentními po 56 dnech.[43] Zatímco mechanismy této rezistence jsou stále sporné, některé hypotézy zahrnují nadměrnou expresi B-Raf, která kompenzuje vysoké koncentrace vemurafenibu[43] a upstream upregulace signalizace růstu.[44]

Obecnější Inhibitory B-Raf patří GDC-0879, PLX-4720, Sorafenib, dabrafenib a LGX818

Interakce

Bylo prokázáno, že BRAF (gen) komunikovat s:

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000157764 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000002413 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Sithanandam G, Kolch W, Duh FM, Rapp UR (prosinec 1990). "Kompletní kódující sekvence lidské B-raf cDNA a detekce B-raf proteinové kinázy s izozymovými specifickými protilátkami". Onkogen. 5 (12): 1775–80. PMID  2284096.
  6. ^ Sithanandam G, Druck T, Cannizzaro LA, Leuzzi G, Huebner K, Rapp UR (duben 1992). "B-raf a B-raf pseudogen jsou lokalizovány na 7q u člověka". Onkogen. 7 (4): 795–9. PMID  1565476.
  7. ^ Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P, Edkins S, Clegg S a kol. (Červen 2002). „Mutace genu BRAF u lidské rakoviny“ (PDF). Příroda. 417 (6892): 949–54. Bibcode:2002 Natur.417..949D. doi:10.1038 / nature00766. PMID  12068308. S2CID  3071547.
  8. ^ „FDA schvaluje Zelboraf (Vemurafenib) a Companion Diagnostic pro metastatický melanom pozitivní na mutace BRAF, smrtící forma rakoviny kůže“ (Tisková zpráva). Genentech. Citováno 2011-08-17.
  9. ^ Erlanson DA, Fesik SW, Hubbard RE, Jahnke W, Jhoti H (září 2016). „Dvacet let dále: dopad fragmentů na objevování drog“. Recenze přírody. Objev drog. 15 (9): 605–619. doi:10.1038 / nrd.2016.109. PMID  27417849. S2CID  19634793.
  10. ^ A b „Entrez Gene: BRAF“.
  11. ^ Daum G, Eisenmann-Tappe I, Fries HW, Troppmair J, Rapp UR (listopad 1994). "Vstupy a výstupy Raf kináz". Trendy v biochemických vědách. 19 (11): 474–80. doi:10.1016/0968-0004(94)90133-3. PMID  7855890.
  12. ^ A b C Cutler RE, Stephens RM, Saracino MR, Morrison DK (srpen 1998). "Autoregulace serin / threonin kinázy Raf-1". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 95 (16): 9214–9. Bibcode:1998PNAS ... 95.9214C. doi:10.1073 / pnas.95.16.9214. PMC  21318. PMID  9689060.
  13. ^ A b C Bollag G, Tsai J, Zhang J, Zhang C, Ibrahim P, Nolop K, Hirth P (listopad 2012). „Vemurafenib: první lék schválený pro rakovinu mutovanou v BRAF“. Recenze přírody. Objev drog. 11 (11): 873–86. doi:10.1038 / nrd3847. PMID  23060265. S2CID  9337155.
  14. ^ A b C d "Serin / threonin protein kináza B-rAF". Citováno 4. března 2013.
  15. ^ A b Morrison DK, Cutler RE (duben 1997). "Složitost regulace Raf-1". Aktuální názor na buněčnou biologii. 9 (2): 174–9. doi:10.1016 / S0955-0674 (97) 80060-9. PMID  9069260.
  16. ^ A b C d E F G h i j k l Hanks SK, Hunter T (květen 1995). "Proteinové kinázy 6. Nadčeleď eukaryotických proteinových kináz: struktura a klasifikace kinázové (katalytické) domény". FASEB Journal. 9 (8): 576–96. doi:10.1096 / fasebj.9.8.7768349. PMID  7768349. S2CID  21377422.
  17. ^ A b C d E F G h i Wan PT, Garnett MJ, Roe SM, Lee S, Niculescu-Duvaz D, Good VM a kol. (Březen 2004). Projekt genomu rakoviny. „Mechanismus aktivace signální dráhy RAF-ERK onkogenními mutacemi B-RAF“. Buňka. 116 (6): 855–67. doi:10.1016 / S0092-8674 (04) 00215-6. PMID  15035987. S2CID  126161.
  18. ^ A b C d E F Tsai J, Lee JT, Wang W, Zhang J, Cho H, Mamo S a kol. (Únor 2008). „Objev selektivního inhibitoru onkogenní B-Raf kinázy se silnou antimelanomovou aktivitou“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 105 (8): 3041–6. Bibcode:2008PNAS..105 3041T. doi:10.1073 / pnas.0711741105. PMC  2268581. PMID  18287029.
  19. ^ A b C d E Bollag G, Hirth P, Tsai J, Zhang J, Ibrahim PN, Cho H a kol. (Září 2010). „Klinická účinnost inhibitoru RAF vyžaduje blokování širokého cíle u melanomu mutujícího BRAF“. Příroda. 467 (7315): 596–9. Bibcode:2010Natur.467..596B. doi:10.1038 / nature09454. PMC  2948082. PMID  20823850.
  20. ^ Hanks SK, Quinn AM, Hunter T (červenec 1988). "Rodina proteinových kináz: konzervované rysy a odvozená fylogeneze katalytických domén". Věda. 241 (4861): 42–52. Bibcode:1988Sci ... 241 ... 42H. doi:10.1126 / science.3291115. PMID  3291115.
  21. ^ Hanks SK (červen 1991). "Eukaryotické proteinové kinázy". Curr. Opin. Struct. Biol. 1 (3): 369–383. doi:10.1016 / 0959-440X (91) 90035-R.
  22. ^ Hanks SK, Quinn AM (1991). "[2] Databáze sekvencí katalytických domén proteinových kináz: Identifikace konzervovaných znaků primární struktury a klasifikace členů rodiny". Databáze sekvencí katalytických domén proteinové kinázy: identifikace konzervovaných znaků primární struktury a klasifikace členů rodiny. Metody v enzymologii. 200. 38–62. doi:10.1016 / 0076-6879 (91) 00126-H. ISBN  9780121821012. PMID  1956325.
  23. ^ Mason CS, Springer CJ, Cooper RG, Superti-Furga G, Marshall CJ, Marais R (duben 1999). „Fosforylace serinu a tyrosinu spolupracují při aktivaci Raf-1, ale ne při aktivaci B-Raf“. Časopis EMBO. 18 (8): 2137–48. doi:10.1093 / emboj / 18.8.2137. PMC  1171298. PMID  10205168.
  24. ^ Roberts A, Allanson J, Jadico SK, Kavamura MI, Noonan J, Opitz JM a kol. (Listopad 2006). "Kardiofaciokutánní syndrom". Journal of Medical Genetics. 43 (11): 833–42. doi:10.1136 / jmg.2006.042796. PMC  2563180. PMID  16825433.
  25. ^ Ewalt M, Nandula S, Phillips A, Alobeid B, Murty VV, Mansukhani MM, Bhagat G (prosinec 2012). „Analýza PCR v reálném čase mutace BRAF V600E u lymfomů nízkého a středního stupně potvrzuje častý výskyt u vlasatobuněčné leukémie.“ Hematologická onkologie. 30 (4): 190–3. doi:10.1002 / hon.1023. PMID  22246856. S2CID  204843221.
  26. ^ Palomaki GE, McClain MR, Melillo S, Hampel HL, Thibodeau SN (leden 2009). „Recenze doplňujících důkazů EGAPP: Strategie testování DNA zaměřené na snížení morbidity a mortality z Lynchova syndromu“. Genetika v medicíně. 11 (1): 42–65. doi:10.1097 / GIM.0b013e31818fa2db. PMC  2743613. PMID  19125127.
  27. ^ Namba H, Nakashima M, Hayashi T, Hayashida N, Maeda S, Rogounovitch TI a kol. (Září 2003). „Klinické důsledky mutace BRAF hot spotu, V599E, u papilárních karcinomů štítné žlázy“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 88 (9): 4393–7. doi:10.1210 / jc.2003-030305. PMID  12970315.
  28. ^ Tan YH, Liu Y, Eu KW, Ang PW, Li WQ, Salto-Tellez M a kol. (Duben 2008). Msgstr "Detekce mutace BRAF V600E pyrosekvenováním". Patologie. 40 (3): 295–8. doi:10.1080/00313020801911512. PMID  18428050. S2CID  32051681.
  29. ^ Li WQ, Kawakami K, Ruszkiewicz A, Bennett G, Moore J, Iacopetta B (leden 2006). „Mutace BRAF jsou spojeny s charakteristickými klinickými, patologickými a molekulárními rysy kolorektálního karcinomu nezávisle na stavu nestability mikrosatelitů“. Molekulární rakovina. 5 (1): 2. doi:10.1186/1476-4598-5-2. PMC  1360090. PMID  16403224.
  30. ^ Benlloch S, Payá A, Alenda C, Bessa X, Andreu M, Jover R a kol. (Listopad 2006). „Detekce mutace BRAF V600E u kolorektálního karcinomu: srovnání automatického sekvenování a metodologie chemie v reálném čase“. The Journal of Molecular Diagnostics. 8 (5): 540–3. doi:10.2353 / jmoldx.2006.060070. PMC  1876165. PMID  17065421.
  31. ^ Deng G, Bell I, Crawley S, Gum J, Terdiman JP, Allen BA a kol. (Leden 2004). „Mutace BRAF je často přítomna u sporadického kolorektálního karcinomu s methylovaným hMLH1, ale ne u dědičného nepolypózního kolorektálního karcinomu“. Klinický výzkum rakoviny. 10 (1 Pt 1): 191–5. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-1118-3. PMID  14734469.
  32. ^ Gear H, Williams H, Kemp EG, Roberts F (srpen 2004). "BRAF mutace v spojivkovém melanomu". Investigativní oftalmologie a vizuální věda. 45 (8): 2484–8. doi:10.1167 / iovs.04-0093. PMID  15277467.
  33. ^ Maldonado JL, Fridlyand J, Patel H, Jain AN, Busam K, Kageshita T a kol. (Prosinec 2003). „Determinanty mutací BRAF v primárních melanomech“. Journal of the National Cancer Institute. 95 (24): 1878–90. doi:10.1093 / jnci / djg123. PMID  14679157.
  34. ^ Puxeddu E, Moretti S, Elisei R, Romei C, Pascucci R, Martinelli M a kol. (Květen 2004). „Mutace BRAF (V599E) je hlavní genetickou událostí u dospělých sporadických papilárních karcinomů štítné žlázy“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 89 (5): 2414–20. doi:10.1210 / jc.2003-031425. PMID  15126572.
  35. ^ Elisei R, Ugolini C, Viola D, Lupi C, Biagini A, Giannini R a kol. (Říjen 2008). „Mutace BRAF (V600E) a výsledek pacientů s papilárním karcinomem štítné žlázy: 15letá mediánová kontrolní studie“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 93 (10): 3943–9. doi:10.1210 / jc.2008-0607. PMID  18682506.
  36. ^ Badalian-Very G, Vergilio JA, Degar BA, Rodriguez-Galindo C, Rollins BJ (leden 2012). „Nedávný pokrok v porozumění histiocytóze z Langerhansových buněk“. British Journal of Hematology. 156 (2): 163–72. doi:10.1111 / j.1365-2141.2011.08915.x. PMID  22017623. S2CID  34922416.
  37. ^ Tiacci E, Trifonov V, Schiavoni G, Holmes A, Kern W, Martelli MP, et al. (Červen 2011). "BRAF mutace ve vlasatobuněčné leukémii". The New England Journal of Medicine. 364 (24): 2305–15. doi:10.1056 / NEJMoa1014209. PMC  3689585. PMID  21663470. Shrnutí ležel – Science Update blog: Cancer Research UK.
  38. ^ Kurppa KJ, Catón J, Morgan PR, Ristimäki A, Ruhin B, Kellokoski J a kol. (Duben 2014). "Vysoká frekvence mutací BRAF V600E v ameloblastomu". The Journal of Pathology. 232 (5): 492–8. doi:10,1002 / cesta. 4317. PMC  4255689. PMID  24374844.
  39. ^ Brastianos PK, Taylor-Weiner A, Manley PE, Jones RT, Dias-Santagata D, Thorner AR a kol. (Únor 2014). "Exome sekvenování identifikuje mutace BRAF v papilárních kraniofaryngiomu". Genetika přírody. 46 (2): 161–5. doi:10,1038 / ng.2868. PMC  3982316. PMID  24413733. Shrnutí ležel – Široký institut.
  40. ^ Zecchin D, Boscaro V, Medico E, Barault L, Martini M, Arena S a kol. (Prosinec 2013). „BRAF V600E je determinantem citlivosti na inhibitory proteazomu“ (PDF). Molecular Cancer Therapeutics. 12 (12): 2950–61. doi:10.1158 / 1535-7163.MCT-13-0243. PMID  24107445. S2CID  17012966.
  41. ^ King AJ, Patrick DR, Batorsky RS, Ho ML, Do HT, Zhang SY a kol. (Prosinec 2006). „Demonstrace genetického terapeutického indexu pro nádory exprimující onkogenní BRAF inhibitorem kinázy SB-590885“. Výzkum rakoviny. 66 (23): 11100–5. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-06-2554. PMID  17145850.
  42. ^ Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J a kol. (Červen 2011). Studijní skupina BRIM-3. „Vylepšené přežití s ​​vemurafenibem u melanomu s mutací BRAF V600E“. The New England Journal of Medicine. 364 (26): 2507–16. doi:10.1056 / NEJMoa1103782. PMC  3549296. PMID  21639808.
  43. ^ A b Das Thakur M, Salangsang F, Landman AS, Sellers WR, Pryer NK, Levesque MP, et al. (Únor 2013). „Modelování rezistence na vemurafenib u melanomu odhaluje strategii, jak zabránit rezistenci na léky“. Příroda. 494 (7436): 251–5. Bibcode:2013Natur.494..251D. doi:10.1038 / příroda11814. PMC  3930354. PMID  23302800.
  44. ^ Nazarian R, Shi H, Wang Q, Kong X, Koya RC, Lee H a kol. (Prosinec 2010). „Melanomy získávají rezistenci na inhibici B-RAF (V600E) upregulací RTK nebo N-RAS“. Příroda. 468 (7326): 973–7. Bibcode:2010Natur.468..973N. doi:10.1038 / nature09626. PMC  3143360. PMID  21107323.
  45. ^ Guan KL, Figueroa C, Brtva TR, Zhu T, Taylor J, Barber TD, Vojtek AB (září 2000). "Negativní regulace serin / threonin kinázy B-Raf pomocí Akt". The Journal of Biological Chemistry. 275 (35): 27354–9. doi:10,1074 / jbc.M004371200. PMID  10869359.
  46. ^ Weber CK, Slupsky JR, Kalmes HA, Rapp UR (květen 2001). "Aktivní Ras indukuje heterodimerizaci cRaf a BRaf". Výzkum rakoviny. 61 (9): 3595–8. PMID  11325826.
  47. ^ Stang S, Bottorff D, Stone JC (červen 1997). „Interakce aktivovaného Ras se samotným Raf-1 může být dostatečná pro transformaci buněk potkana2“. Molekulární a buněčná biologie. 17 (6): 3047–55. doi:10.1128 / MCB.17.6.3047. PMC  232157. PMID  9154803.
  48. ^ Reuter CW, Catling AD, Jelinek T, Weber MJ (březen 1995). "Biochemická analýza aktivace MEK ve fibroblastech NIH3T3. Identifikace B-Raf a dalších aktivátorů". The Journal of Biological Chemistry. 270 (13): 7644–55. doi:10.1074 / jbc.270.13.7644. PMID  7706312.
  49. ^ Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S a kol. (2007). „Mapování interakcí lidských proteinů a proteinů ve velkém měřítku hmotnostní spektrometrií“. Molekulární biologie systémů. 3 (1): 89. doi:10.1038 / msb4100134. PMC  1847948. PMID  17353931.
  50. ^ Qiu W, Zhuang S, von Lintig FC, Boss GR, Pilz RB (říjen 2000). "Specifická regulace buněčného typu B-Raf kinázy pomocí cAMP a 14-3-3 proteinů". The Journal of Biological Chemistry. 275 (41): 31921–9. doi:10,1074 / jbc.M003327200. PMID  10931830.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek zahrnujepublic domain materiál z USA Národní onkologický institut dokument: „Slovník pojmů o rakovině“.Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.