Vemurafenib - Vemurafenib - Wikipedia

Vemurafenib
Vemurafenib structure.svg
Vemurafenib model s kuličkou a hůlkou.png
Klinické údaje
Výslovnost/ˌprotiɛməˈr…Fənɪb/ VEM-ə-RAF-ə-hrot
Obchodní názvyZelboraf
Ostatní jménaPLX4032, RG7204, RO5185426
AHFS /Drugs.comMonografie
MedlinePlusa612009
Licenční údaje
Těhotenství
kategorie
  • AU: D
  • NÁS: D (Důkaz rizika)
Trasy z
správa		Pusou (tablety )
ATC kód
Právní status
Právní status
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
PDB ligand
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC23H18ClF2N3Ó3S
Molární hmotnost489.92 g · mol−1
3D model (JSmol )
  (ověřit)
vemurafenib
Drogový mechanismus
3OG7.png
Krystalografická struktura B-Raf (duhové barvy, N-konec = modrá, C-konec = červená) v komplexu s vemurafenibem (koule, uhlík = bílá, kyslík = červená, dusík = modrá, chlor = zelená, fluor = azurová, síra = žlutá).[1]
Terapeutické použitímelanom
Biologický cílBRAF
Mechanismus účinkuinhibitor proteinkinázy
externí odkazy
ATC kódL01XE15
PDB ID ligandu032: PDBe, RCSB PDB
LIGPLOT3og7

Vemurafenib (HOSPODA, prodáváno jako Zelboraf) je inhibitorem B-Raf enzym vyvinutý uživatelem Plexxikon (nyní součást Daiichi-Sankyo) a Genentech pro léčbu pozdní fáze melanom.[1] Název „vemurafenib“ pochází z PROTI600E musouzeno BRAF vhibition.

Schválení

Vemurafenib obdržel FDA schválení léčby pozdního stadia melanomu dne 17. srpna 2011,[2] což je první droga navržená s použitím objev olova na základě fragmentů získat regulační souhlas.[3]

Vemurafenib později obdržel Health Canada schválení dne 15. února 2012.[4]

Dne 20. února 2012 se Evropská komise schválil vemurafenib jako monoterapii k léčbě dospělých pacientů s BRAF V600E mutace pozitivní neresekovatelný nebo metastatický melanom, nejagresivnější forma rakoviny kůže.[5]

6. listopadu 2017 schválila FDA vemurafenib pro léčbu některých pacientů s Erdheim – Chesterova choroba (ECD), vzácný typ histiocytového novotvaru.[6][7]

Mechanismus účinku

Příčiny vemurafenibu programovaná buněčná smrt v melanom buněčné linie.[8] Vemurafenib přerušuje Krok B-Raf / MEK na Dráha B-Raf / MEK / ERK - pokud má B-Raf společnou mutaci V600E.

Vemurafenib působí pouze u pacientů s melanomem, jejichž rakovina má mutaci V600E BRAF (tj. aminokyselina pozice číslo 600 na proteinu B-Raf, normální valin je nahrazen kyselina glutamová ).[9] Asi 60% melanomů má tuto mutaci. Má také účinnost proti vzácnější mutaci BRAF V600K. Buňky melanomu bez těchto mutací nejsou vemurafenibem inhibovány; lék paradoxně stimuluje normální BRAF a v takových případech může podporovat růst nádoru.[10][11]

Odpor

Byly objeveny tři mechanismy rezistence na vemurafenib (pokrývající 40% případů):

Klinické testy

V fáze I klinické studie, vemurafenib (tehdy známý jako PLX4032) dokázal snížit počet rakovinných buněk u více než poloviny skupiny 16 pacientů s pokročilým melanomem. Ošetřená skupina měla medián prodloužené doby přežití 6 měsíců oproti kontrolní skupině.[15][16][17][18]

Druhá studie fáze I u pacientů s mutací V600E v B-Raf ~ 80% ukázala částečnou až úplnou regresi. Regrese trvala od 2 do 18 měsíců.[19]

Na začátku roku 2010 a Fáze I soud[20] pro solidní nádory (včetně kolorektální karcinom ) a a fáze II studie (pro metastatický melanom) probíhala.[21]

Zkušební fáze III (vs. dakarbazin ) u pacientů s dříve neléčeným metastatickým melanomem vykazoval zlepšenou míru celkového přežití a přežití bez progrese.[22]

V červnu 2011 byly hlášeny pozitivní výsledky ze studie fáze III BRIM3 BRAF-mutace melanomu.[23] Studie BRIM3 vykázala v roce 2012 dobré aktualizované výsledky.[24]

Jsou plánovány další studie, včetně studie s vemurafenibem podávaným současně s GDC-0973 (kobimetinib ), a MEK-inhibitor.[23] Po dobrých výsledcích v roce 2014 byla kombinace předložena EK a FDA ke schválení.[25]

V lednu 2015 byly výsledky studie porovnány s vemurafenibem s kombinací dabrafenib a trametinib pro metastatický melanom.[26]

Vedlejší efekty

Při maximální tolerované dávce (MTD) 960 mg dvakrát denně dostane 31% pacientů kožní léze, které mohou vyžadovat chirurgické odstranění.[1] Studie BRIM-2 zkoumala 132 pacientů; nejčastější nežádoucí účinky byly artralgie u 58% pacientů, kožní vyrážka u 52% a fotocitlivost u 52%. Aby bylo možné lépe zvládat nežádoucí účinky, byla u 45% pacientů nutná určitá forma úpravy dávky. Medián denní dávky byl 1750 mg, 91% MTD.[27]

Pokus kombinující vemurafenib a ipilimumab byl zastaven v dubnu 2013 kvůli známkám jaterní toxicita.[28]

Reference

  1. ^ A b C PDB: 3OG7​; Bollag G, Hirth P, Tsai J, Zhang J, Ibrahim PN, Cho H, Spevak W, Zhang C, Zhang Y, Habets G a kol. (Září 2010). „Klinická účinnost inhibitoru RAF vyžaduje blokování širokého cíle u melanomu mutujícího BRAF“. Příroda. 467 (7315): 596–599. doi:10.1038 / nature09454. PMC  2948082. PMID  20823850.
  2. ^ „FDA schvaluje Zelboraf (Vemurafenib) a Companion Diagnostic pro metastatický melanom pozitivní na mutace BRAF, smrtící forma rakoviny kůže“ (Tisková zpráva). Genentech. Citováno 2011-08-17.
  3. ^ Bollag G, Tsai J, Zhang J, Zhang C, Ibrahim P, Nolop K, Hirth P (listopad 2012). „Vemurafenib: první lék schválený pro BRAF-mutantní rakovinu“. Nat Rev Drug Discov. 11 (11): 873–86. doi:10.1038 / nrd3847. PMID  23060265.
  4. ^ „Oznámení o rozhodnutí pro ZELBORAF“. Archivovány od originál dne 2012-05-02. Citováno 2012-04-21.
  5. ^ Hofland P (20. února 2012). „První personalizovaný lék proti rakovině umožňuje pacientům se smrtící formou metastatického melanomu žít výrazně déle“. Onco'Zine. Mezinárodní síť proti rakovině. Archivovány od originál 11. dubna 2012. Citováno 18. února 2013.
  6. ^ Komisař, úřad. „Tisková oznámení - FDA schvaluje první léčbu určitých pacientů s Erdheim – Chesterovou chorobou, vzácnou rakovinou krve“. www.fda.gov. Citováno 2018-05-20.
  7. ^ Diamond, Eli L .; Subbiah, Vivek; Lockhart, A. Craig; Blay, Jean-Yves; Puzanov, Igor; Chau, Ian; Raje, Noopur S .; Vlk, Jurgen; Erinjeri, Joseph P. (01.03.2018). „Vemurafenib pro BRAF V600-mutantní Erdheim – Chesterovu chorobu a Langerhansovu buněčnou histiocytózu: analýza dat z histologicky nezávislé fáze 2, otevřené studie VE-BASKET“. JAMA Onkologie. 4 (3): 384–388. doi:10.1001 / jamaoncol.2017.5029. ISSN  2374-2445. PMC  5844839. PMID  29188284.
  8. ^ Sala E, Mologni L, Truffa S, Gaetano C, Bollag GE, Gambacorti-Passerini C (květen 2008). „Umlčení BRAF krátkou vlásenkovou RNA nebo chemickou blokádou pomocí PLX4032 vede k různým reakcím v buňkách melanomu a karcinomu štítné žlázy“. Mol. Cancer Res. 6 (5): 751–9. doi:10.1158 / 1541-7786.MCR-07-2001. PMID  18458053.
  9. ^ Maverakis E, Cornelius LA, Bowen GM, Phan T, Patel FB, Fitzmaurice S, He Y, Burrall B, Duong C, Kloxin AM, Sultani H, Wilken R, Martinez SR, Patel F (2015). „Metastatický melanom - přehled současných a budoucích možností léčby“. Acta Derm Venereol. 95 (5): 516–524. doi:10.2340/00015555-2035. PMID  25520039.
  10. ^ Hatzivassiliou G, Song K, Yen I, Brandhuber BJ, Anderson DJ, Alvarado R, Ludlam MJ, Stokoe D, Gloor SL, Vigers G, Morales T, Aliagas I, Liu B, Sideris S, Hoeflich KP, Jaiswal BS, Seshagiri S , Koeppen H, Belvin M, Friedman LS, Malek S (únor 2010). „Inhibitory RAF připravují divoký typ RAF k aktivaci dráhy MAPK a zvýšení růstu“. Příroda. 464 (7287): 431–5. doi:10.1038 / nature08833. PMID  20130576.
  11. ^ Halaban R, Zhang W, Bacchiocchi A, Cheng E, Parisi F, Ariyan S, Krauthammer M, McCusker JP, Kluger Y, Sznol M (únor 2010). „PLX4032, selektivní inhibitor kinázy BRAF (V600E), aktivuje dráhu ERK a zvyšuje migraci a šíření buněk melanomu BRAF (WT)“. Pigment Cell Melanoma Res. 23 (2): 190–200. doi:10.1111 / j.1755-148X.2010.00685.x. PMC  2848976. PMID  20149136.
  12. ^ Nazarian R, Shi H, Wang Q, Kong X, Koya RC, Lee H, Chen Z, Lee MK, Attar N, Sazegar H, Chodon T, Nelson SF, McArthur G, Sosman JA, Ribas A, Lo RS (listopad 2010 ). „Melanomy získávají rezistenci na inhibici B-RAF (V600E) prostřednictvím upregulace RTK nebo N-RAS“. Příroda. 468 (7326): 973–977. doi:10.1038 / nature09626. PMC  3143360. PMID  21107323. Shrnutí ležel – Novinky z genetického inženýrství a biotechnologie.
  13. ^ Straussman R, Morikawa T, Shee K, Barzily-Rokni M, Qian ZR, Du J, Davis A, Mongare MM, Gould J, Frederick DT, Cooper ZA, Chapman PB, Solit DB, Ribas A, Lo RS, Flaherty KT, Ogino S, Wargo JA, Golub TR (červenec 2012). „Nádorové mikroprostředí vyvolává vrozenou rezistenci na inhibitory RAF prostřednictvím sekrece HGF“. Příroda. 487 (7408): 500–4. doi:10.1038 / příroda11183. PMC  3711467. PMID  22763439.
  14. ^ Wilson TR, Fridlyand J, Yan Y, Penuel E, Burton L, Chan E, Peng J, Lin E, Wang Y, Sosman J, Ribas A, Li J, Moffat J, Sutherlin DP, Koeppen H, Merchant M, Neve R Settleman J (červenec 2012). „Široký potenciál pro rezistenci řízenou růstovým faktorem k inhibitorům protinádorové kinázy“. Příroda. 487 (7408): 505–9. doi:10.1038 / příroda11249. PMC  3724525. PMID  22763448.
  15. ^ „Drogová naděje na pokročilý melanom“. BBC novinky. 02.06.2009. Citováno 2009-06-07.
  16. ^ Harmon, Amy (2010-02-21). „Pronásledování na horské dráze“. The New York Times.
  17. ^ Garber K (prosinec 2009). "Lék proti melanomu ospravedlňuje cílený přístup". Věda. 326 (5960): 1619. doi:10.1126 / science.326.5960.1619. PMID  20019269.
  18. ^ Flaherty K. „Fáze I studie PLX4032: Důkaz koncepce mutace V600E BRAF jako terapeutického cíle u lidské rakoviny“. Výroční zasedání ASCO 2009, J Clin Oncol 27:15 s, 2009 (doplněk; abstr 9000).
  19. ^ Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, Ribas A, McArthur GA, Sosman JA, O'Dwyer PJ, Lee RJ, Grippo JF, Nolop K, Chapman PB (srpen 2010). „Inhibice mutovaného, ​​aktivovaného BRAF u metastatického melanomu“. N. Engl. J. Med. 363 (9): 809–19. doi:10.1056 / NEJMoa1002011. PMC  3724529. PMID  20818844. Shrnutí ležel – Corante: V potrubí.
  20. ^ „Studie bezpečnosti PLX4032 u pacientů se solidními nádory“. ClinicalTrials.gov.
  21. ^ „Studie RO5185426 u dříve léčených pacientů s metastatickým melanomem“. ClinicalTrials.gov. 2010-02-15.
  22. ^ „Plexxikon oznamuje první pacientovi, který dostal dávku ve studii fáze 3 s PLX4032 (RG7204) pro metastatický melanom“ (Tisková zpráva). Plexxikon. 08.01.2010.
  23. ^ A b „Plexxikon a Roche hlásí pozitivní data ze studie melanomu s mutací BRAF fáze III“. 6. června 2011.
  24. ^ „Vemurafenib zlepšuje celkové přežití u pacientů s metastatickým melanomem“.
  25. ^ „Cobimetinib na exelixis.com“. Archivovány od originál dne 04.02.2015. Citováno 2015-02-04.
  26. ^ „Kombinace inhibitorů MEK / BRAF snižuje smrt melanomu o jednu třetinu“. 2015.
  27. ^ „BRIM-2 podporuje výhody vznikající u vemurafenibu v melanomu“. Zprávy o onkologii a biotechnologiích. 5 (7). Červenec 2011.
  28. ^ „Sbližování a osobní vztah“. Ekonom. 4. ledna 2014. ISSN  0013-0613. Citováno 2016-04-15.

Další čtení

externí odkazy

  • "Vemurafenib". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.