Inhibitor proteazomu - Proteasome inhibitor - Wikipedia

Chemická struktura z bortezomib, první inhibitor proteazomu schválený pro použití.

Inhibitory proteazomu jsou léky, které blokují působení proteazomy, buněčné komplexy, které se rozpadají bílkoviny. Jsou studovány při léčbě rakovina; a tři jsou schváleny pro použití při léčbě mnohočetný myelom.

Mechanismus

Pravděpodobně bude zapojeno více mechanismů, ale inhibice proteazomu může zabránit degradaci pro-apoptotický faktory, jako je p53 protein umožňující aktivaci programovaná buněčná smrt v neoplastické buňky v závislosti na potlačení pro-apoptotických drah. Například, bortezomib způsobuje rychlou a dramatickou změnu hladin intracelulárních peptidů.^[1]

Příklady

Prvním objeveným nepeptidickým inhibitorem proteazomu byl přírodní produkt laktacystin.^[2]
Disulfiram byl navržen jako další inhibitor proteazomu.^[3]^[4]^[5]
Epigalokatechin-3-gallát bylo rovněž navrženo.^[6]
Marizomib (salinosporamid A) zahájila klinické zkoušky pro mnohočetný myelom.
Oprozomib (ONX-0912), delanzomib (CEP-18770) také zahájily klinické studie.^[7]
Epoxomicin je přirozeně se vyskytující selektivní inhibitor.^[8]
MG132 je syntetizovaný peptid běžně používaný pro in vitro studie.
Beta-hydroxy beta-methylbutyrát je inhibitor proteazomu u člověka kosterní sval^[9]^[10] in vivo.^[11]

Schválené léky

Bortezomib (Velcade) byl schválen v roce 2003. Jednalo se o první inhibitor proteazomu schválený pro použití v USA bór atom váže katalytické místo 26S proteazom.^[12]
Karfilzomib (Kyprolis) byl schválen FDA pro relabující a refrakterní mnohočetný myelom v roce 2012.^[13] Nevratně se váže na a inhibuje chymotrypsin -jako činnost 20S proteazom.
Ixazomib (Ninlaro) byl schválen FDA v roce 2015 pro použití v kombinaci s lenalidomid a dexamethason pro léčbu mnohočetný myelom po alespoň jedné předchozí terapii. Je to první perorálně dostupný inhibitor proteazomu ^[14]

Reference

^ Gelman JS, Sironi J, Berezniuk I, Dasgupta S, Castro LM, Gozzo FC, Ferro ES, Fricker LD (2013). „Změny intracelulárního peptidomu v reakci na inhibitor proteazomu bortezomib“. PLOS ONE. 8 (1): e53263. doi:10.1371 / journal.pone.0053263. PMC 3538785. PMID 23308178.
^ Fenteany G, Standaert RF, Lane WS, Choi S, Corey EJ, Schreiber SL (1995). „Inhibice proteazomových aktivit a podjednotkově specifické aminoterminální modifikace threoninu laktacystinem“. Věda. 268 (5211): 726–31. doi:10.1126 / science.7732382. PMID 7732382.
^ Lövborg H, Oberg F, Rickardson L, Gullbo J, Nygren P, Larsson R (březen 2006). „Inhibice aktivity proteazomu, translokace nukleárního faktoru-KappaB a přežití buněk antialkoholickým lékem disulfiramem“. International Journal of Cancer. 118 (6): 1577–80. doi:10.1002 / ijc.21534. PMID 16206267.
^ Wickström M, Danielsson K, Rickardson L a kol. (Leden 2007). "Farmakologické profilování disulfiramu za použití lidských nádorových buněčných linií a lidských nádorových buněk od pacientů". Biochemická farmakologie. 73 (1): 25–33. doi:10.1016 / j.bcp.2006.08.016. PMID 17026967.
^ Cvek B, Dvořák Z (srpen 2008). „Hodnota inhibice proteazomu u rakoviny. Může mít starý lék, disulfiram, novou světlou budoucnost jako nový inhibitor proteazomu?“. Objev drog dnes. 13 (15–16): 716–22. doi:10.1016 / j.drudis.2008.05.003. PMID 18579431.
^ Osanai K, Landis-Piwowar KR, Dou QP, Chan TH (srpen 2007). „Paraaminosubstituent na D-kruhu polyfenolu epigalokatechin-3-gallátu ze zeleného čaje jako nový inhibitor proteazomu a induktor apoptózy rakovinných buněk“. Bioorg. Med. Chem. 15 (15): 5076–82. doi:10.1016 / j.bmc.2007.05.041. PMC 2963865. PMID 17544279.
^ „Současný pokrok v nových přístupech k léčbě relabovaného / refrakterního mnohočetného myelomu založených na inhibitorech proteazomu“. 2011.
^ Meng, L .; et al. (1999). „Epoxomicin, silný a selektivní inhibitor proteazomu, vykazuje protizánětlivou aktivitu in vivo“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96 (18): 10403–10408. doi:10.1073 / pnas.96.18.10403. PMC 17900. PMID 10468620.
^ Wilson JM, Fitschen PJ, Campbell B, Wilson GJ, Zanchi N, Taylor L, Wilborn C, Kalman DS, Stout JR, Hoffman JR, Ziegenfuss TN, Lopez HL, Kreider RB, Smith-Ryan AE, Antonio J (únor 2013) . „Stanoviště mezinárodní společnosti pro sportovní výživu: beta-hydroxy-beta-methylbutyrát (HMB)“. J. Int. Soc. Sportovní. Nutr. 10 (1): 6. doi:10.1186/1550-2783-10-6. PMC 3568064. PMID 23374455. Proteolýza kosterního svalstva se zvyšuje v katabolických stavech, jako je půst, imobilizace, stárnutí a nemoc [77]. Bylo prokázáno, že HMB snižuje degradaci proteinů kosterního svalstva in vitro [72,73] i in vivo [78]. ... Bylo skutečně prokázáno, že HMB snižuje expresi proteazomu [72] a aktivitu [72,78-80] během katabolických stavů, a tím snižuje degradaci proteinu kosterního svalstva cestou ubikvitin-proteazom.
^ Luckose F, Pandey MC, Radhakrishna K (2015). "Účinky derivátů aminokyselin na fyzické, duševní a fyziologické činnosti". Krit. Rev. Food Sci. Nutr. 55 (13): 1793–1807. doi:10.1080/10408398.2012.708368. PMID 24279396. HMB, derivát leucinu, zabraňuje poškození svalů a zvyšuje svalovou sílu snížením proteolýzy ve svalech vyvolané cvičením a také pomáhá při zvyšování svalové hmoty.
^ Wilkinson DJ, Hossain T, Hill DS, Phillips BE, Crossland H, Williams J, Loughna P, Churchward-Venne TA, Breen L, Phillips SM, Etheridge T, Rathmacher JA, Smith K, Szewczyk NJ, Atherton PJ (červen 2013) . „Účinky leucinu a jeho metabolitu β-hydroxy-β-methylbutyrátu na metabolismus bílkovin lidského kosterního svalstva“ (PDF). J. Physiol. 591 (11): 2911–2923. doi:10.1113 / jphysiol.2013.253203. PMC 3690694. PMID 23551944. Citováno 27. května 2016. ačkoli orálně dodávaný HMB neprodukoval žádné zvýšení plazmatického inzulínu, způsobil pokles MPB (-57%). Za normálních okolností se postprandiální poklesy MPB (o ~ 50%) připisují účinkům inzulínu šetřícího dusík, protože podávání inzulinu v postabsorpčních koncentracích (5 μU ml − 1), zatímco kontinuální infuze AA (18 gh − 1) nepotlačuje MPB (Greenhaff et al. 2008), a proto jsme se rozhodli neměřit MPB ve skupině Leu kvůli očekávané hyperinzulinémii (obr. 3C). HMB tedy snižuje MPB způsobem podobným, ale nezávislým na inzulínu. Tato zjištění jsou v souladu se zprávami o antikatabolických účincích HMB potlačujících MPB v preklinických modelech prostřednictvím oslabení proteolýzy zprostředkované proteazomálně v reakci na LPS (Eley et al. 2008).^{[trvalý mrtvý odkaz ]}
^ Bonvini P, Zorzi E, Basso G, Rosolen A (2007). „Inhibice 26S proteazomu zprostředkovaná bortezomibem způsobuje zastavení buněčného cyklu a indukuje apoptózu u anaplastického velkobuněčného lymfomu CD-30 +“. Leukémie. 21 (4): 838–42. doi:10.1038 / sj.leu.2404528. PMID 17268529.
^ „Tisková oznámení - FDA schvaluje Kyprolis pro některé pacienty s mnohočetným myelomem“. US Food and Drug Administration. 20. července 2012. Citováno 24. dubna 2016.
^ „Tisková oznámení - FDA schvaluje Ninlaro, nový orální lék k léčbě mnohočetného myelomu“. US Food and Drug Administration. Citováno 24. dubna 2016.

[pmid23308178-1] Gelman JS, Sironi J, Berezniuk I, Dasgupta S, Castro LM, Gozzo FC, Ferro ES, Fricker LD (2013). „Změny intracelulárního peptidomu v reakci na inhibitor proteazomu bortezomib“. PLOS ONE. 8 (1): e53263. doi:10.1371 / journal.pone.0053263. PMC 3538785. PMID 23308178.

[Fenteany-2] Fenteany G, Standaert RF, Lane WS, Choi S, Corey EJ, Schreiber SL (1995). „Inhibice proteazomových aktivit a podjednotkově specifické aminoterminální modifikace threoninu laktacystinem“. Věda. 268 (5211): 726–31. doi:10.1126 / science.7732382. PMID 7732382.

[3] Lövborg H, Oberg F, Rickardson L, Gullbo J, Nygren P, Larsson R (březen 2006). „Inhibice aktivity proteazomu, translokace nukleárního faktoru-KappaB a přežití buněk antialkoholickým lékem disulfiramem“. International Journal of Cancer. 118 (6): 1577–80. doi:10.1002 / ijc.21534. PMID 16206267.

[4] Wickström M, Danielsson K, Rickardson L a kol. (Leden 2007). "Farmakologické profilování disulfiramu za použití lidských nádorových buněčných linií a lidských nádorových buněk od pacientů". Biochemická farmakologie. 73 (1): 25–33. doi:10.1016 / j.bcp.2006.08.016. PMID 17026967.

[5] Cvek B, Dvořák Z (srpen 2008). „Hodnota inhibice proteazomu u rakoviny. Může mít starý lék, disulfiram, novou světlou budoucnost jako nový inhibitor proteazomu?“. Objev drog dnes. 13 (15–16): 716–22. doi:10.1016 / j.drudis.2008.05.003. PMID 18579431.

[pmid17544279-6] Osanai K, Landis-Piwowar KR, Dou QP, Chan TH (srpen 2007). „Paraaminosubstituent na D-kruhu polyfenolu epigalokatechin-3-gallátu ze zeleného čaje jako nový inhibitor proteazomu a induktor apoptózy rakovinných buněk“. Bioorg. Med. Chem. 15 (15): 5076–82. doi:10.1016 / j.bmc.2007.05.041. PMC 2963865. PMID 17544279.

[Lonial2011-7] „Současný pokrok v nových přístupech k léčbě relabovaného / refrakterního mnohočetného myelomu založených na inhibitorech proteazomu“. 2011.

[Meng-8] Meng, L .; et al. (1999). „Epoxomicin, silný a selektivní inhibitor proteazomu, vykazuje protizánětlivou aktivitu in vivo“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96 (18): 10403–10408. doi:10.1073 / pnas.96.18.10403. PMC 17900. PMID 10468620.

[Review_Feb_2013-9] Wilson JM, Fitschen PJ, Campbell B, Wilson GJ, Zanchi N, Taylor L, Wilborn C, Kalman DS, Stout JR, Hoffman JR, Ziegenfuss TN, Lopez HL, Kreider RB, Smith-Ryan AE, Antonio J (únor 2013) . „Stanoviště mezinárodní společnosti pro sportovní výživu: beta-hydroxy-beta-methylbutyrát (HMB)“. J. Int. Soc. Sportovní. Nutr. 10 (1): 6. doi:10.1186/1550-2783-10-6. PMC 3568064. PMID 23374455. Proteolýza kosterního svalstva se zvyšuje v katabolických stavech, jako je půst, imobilizace, stárnutí a nemoc [77]. Bylo prokázáno, že HMB snižuje degradaci proteinů kosterního svalstva in vitro [72,73] i in vivo [78]. ... Bylo skutečně prokázáno, že HMB snižuje expresi proteazomu [72] a aktivitu [72,78-80] během katabolických stavů, a tím snižuje degradaci proteinu kosterního svalstva cestou ubikvitin-proteazom.

[Effects_of_amino_acid_derivatives_2015_review-10] Luckose F, Pandey MC, Radhakrishna K (2015). "Účinky derivátů aminokyselin na fyzické, duševní a fyziologické činnosti". Krit. Rev. Food Sci. Nutr. 55 (13): 1793–1807. doi:10.1080/10408398.2012.708368. PMID 24279396. HMB, derivát leucinu, zabraňuje poškození svalů a zvyšuje svalovou sílu snížením proteolýzy ve svalech vyvolané cvičením a také pomáhá při zvyšování svalové hmoty.

[HMB_in_vivo_human_pharmacodynamics-11] Wilkinson DJ, Hossain T, Hill DS, Phillips BE, Crossland H, Williams J, Loughna P, Churchward-Venne TA, Breen L, Phillips SM, Etheridge T, Rathmacher JA, Smith K, Szewczyk NJ, Atherton PJ (červen 2013) . „Účinky leucinu a jeho metabolitu β-hydroxy-β-methylbutyrátu na metabolismus bílkovin lidského kosterního svalstva“ (PDF). J. Physiol. 591 (11): 2911–2923. doi:10.1113 / jphysiol.2013.253203. PMC 3690694. PMID 23551944. Citováno 27. května 2016. ačkoli orálně dodávaný HMB neprodukoval žádné zvýšení plazmatického inzulínu, způsobil pokles MPB (-57%). Za normálních okolností se postprandiální poklesy MPB (o ~ 50%) připisují účinkům inzulínu šetřícího dusík, protože podávání inzulinu v postabsorpčních koncentracích (5 μU ml − 1), zatímco kontinuální infuze AA (18 gh − 1) nepotlačuje MPB (Greenhaff et al. 2008), a proto jsme se rozhodli neměřit MPB ve skupině Leu kvůli očekávané hyperinzulinémii (obr. 3C). HMB tedy snižuje MPB způsobem podobným, ale nezávislým na inzulínu. Tato zjištění jsou v souladu se zprávami o antikatabolických účincích HMB potlačujících MPB v preklinických modelech prostřednictvím oslabení proteolýzy zprostředkované proteazomálně v reakci na LPS (Eley et al. 2008).^{[trvalý mrtvý odkaz ]}

[pmid17268529-12] Bonvini P, Zorzi E, Basso G, Rosolen A (2007). „Inhibice 26S proteazomu zprostředkovaná bortezomibem způsobuje zastavení buněčného cyklu a indukuje apoptózu u anaplastického velkobuněčného lymfomu CD-30 +“. Leukémie. 21 (4): 838–42. doi:10.1038 / sj.leu.2404528. PMID 17268529.

[13] „Tisková oznámení - FDA schvaluje Kyprolis pro některé pacienty s mnohočetným myelomem“. US Food and Drug Administration. 20. července 2012. Citováno 24. dubna 2016.

[14] „Tisková oznámení - FDA schvaluje Ninlaro, nový orální lék k léčbě mnohočetného myelomu“. US Food and Drug Administration. Citováno 24. dubna 2016.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]