Panobinostat - Panobinostat
 | |
| Klinické údaje | |
|---|---|
| Obchodní názvy | Farydak |
| Ostatní jména | LBH-589 |
| AHFS /Drugs.com | farydak |
| Licenční údaje | |
| Trasy z správa | Pusou (kapsle ) |
| ATC kód | |
| Právní status | |
| Právní status |
|
| Farmakokinetické data | |
| Biologická dostupnost | 21%[1] |
| Vazba na bílkoviny | 90%[1] |
| Metabolismus | CYP3A (40%), CYP2D6, CYP2C19[1] |
| Odstranění poločas rozpadu | 37 hodin[1] |
| Vylučování | Fekální (44–77%), ledvinové (29–51%)[1] |
| Identifikátory | |
| |
| Číslo CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| Řídicí panel CompTox (EPA) | |
| Informační karta ECHA | 100.230.582  |
| Chemické a fyzikální údaje | |
| Vzorec | C21H23N3Ó2 |
| Molární hmotnost | 349.434 g · mol−1 |
| 3D model (JSmol ) | |
| |
| |
  (co to je?) (ověřit) | |
Panobinostat (jméno výrobku Farydak /ˈF.rəd…k/ VELETRH-ə-dak ) je droga Novartis pro léčbu různých druhů rakoviny. Je to kyselina hydroxamová[2] a působí jako neselektivní inhibitor histon-deacetylázy (inhibitor pan-HDAC).[3]
Dne 23. února 2015 obdržela FDA zrychlené schválení pro použití u pacientů s mnohočetný myelom,[4][5] a dne 28. srpna 2015 byl schválen Evropská agentura pro léčivé přípravky pro stejné použití.[6]
Lékařské použití
Panobinostat se používá v kombinaci s protinádorovým léčivem bortezomib a kortikoidy dexamethason k léčbě mnohočetného myelomu u dospělých, kteří podstoupili alespoň dvě předchozí léčby, včetně bortezomibu a an imunomodulační činidlo.[4][7]:660
Kontraindikace
Lék je kontraindikován u kojících matek. Podle pokusů na zvířatech existuje riziko pro nenarozené dítě, pokud se použije během těhotenství; stále může přínos panobinostatu převážit toto riziko.[8]
Vedlejší efekty
Mezi časté nežádoucí účinky (u více než 10% pacientů) patří nízký počet krvinek (pancytopenie, trombocytopenie, anémie, leukopenie, neutropenie, lymfopenie ), infekce dýchacích cest, stejně jako nespecifické reakce, jako je únava, průjem, nevolnost, bolesti hlavy a problémy se spánkem.[8]
Farmakologie
Mechanismus účinku
Panobinostat inhibuje více histon deacetyláza enzymy, mechanismus vedoucí k apoptóza maligních buněk více cestami.[2]
Farmakokinetika
Panobinostat se vstřebává rychle a téměř úplně ze střeva, ale má významnou hodnotu efekt prvního průchodu, což vede k součtu biologická dostupnost 21%. Nejvyšší krevní plazma hladiny u pacientů s pokročilým karcinomem je dosaženo po dvou hodinách. Vazba na plazmatické bílkoviny je asi 90%. Látka je metabolizováno hlavně prostřednictvím oxidace jaterním enzymem CYP3A4 a v malé míře do CYP2D6 a CYP2C19. Je také redukován, hydrolyzován a glukuronidováno neurčenými enzymy. Všechny metabolity se zdají být neaktivní.[8]
Biologický poločas se odhaduje na 37 hodin. 29–51% se vylučuje močí a 44–77% se vylučuje močí fekálie.[8]
Studie
 | Tato část musí být aktualizováno. (Ledna 2017) |
Klinické testy
Od srpna 2012[Aktualizace], je testován proti Hodgkinův lymfom, kožní T-lymfom (CTCL)[9] a další typy maligních onemocnění ve fázi III klinické testy, proti myelodysplastické syndromy, rakovina prsu a rakovina prostaty ve studiích fáze II a proti chronická myelomonocytová leukémie (CMML) ve studii fáze I.[10][11]
Od roku 2014[Aktualizace] panobinostat se používá v klinické studii fáze I / II zaměřené na léčbu AIDS u pacientů na vysoce aktivní antiretrovirová léčba (HAART). V této technice se panobinostat používá k vytlačování HIV DNA z pacientovy DNA v očekávání, že imunitní systém pacienta v kombinaci s HAART ji zničí.[12][13][14]
Od roku 2016[Aktualizace] panobinostat je studován ve studii fáze II pro relabující a žáruvzdorný difúzní velký B-buněčný lymfom (DLBCL).[15]
Předklinické studie
Bylo zjištěno, že panobinostat působí synergicky sirolimus zabít buňky rakoviny pankreatu v laboratoři v a Klinika Mayo studie. Ve studii vědci zjistili, že tato kombinace zničila až 65 procent kultivovaných nádorových buněk pankreatu. Nález je významný, protože všechny tři studované buněčné linie byly rezistentní vůči účinkům chemoterapie - stejně jako mnoho nádorů pankreatu.[16]
Bylo také zjištěno, že panobinostat významně roste in vitro the přežití motorického neuronu (SMN) hladiny bílkovin v buňkách pacientů trpících spinální svalová atrofie.[17]
Panobinostat dokázal selektivně cílit trojnásobně negativní rakovina prsu (TNBC) buňky indukcí hyperacetylace a zastavením buněčného cyklu na Kontrolní bod poškození DNA G2-M; částečně zvrátit morfologické změny charakteristické pro buňky rakoviny prsu.[18]
Panobinostat spolu s dalšími inhibitory HDAC se také zkoumá z hlediska potenciálu vyvolat expresi viru HIV-1 v latentně infikovaných buňkách a narušit latenci. Tyto klidové buňky nejsou imunitním systémem rozpoznány jako virus přechovávající virus a nereagují na antiretrovirová léčiva.[19]
Studie z roku 2015 naznačuje, že Panobinostat je při prevenci účinný difúzní vnitřní pontinový gliom buněčný růst in vitro a in vivo, což jej identifikuje jako potenciálního kandidáta na léčivo.[20]
Reference
- ^ A b C d E Příbalový leták panobinostatu
- ^ A b Revill P, Mealy N, Serradell N, Bolos J, Rosa E (2007). "Panobinostat". Drogy budoucnosti. 32 (4): 315. doi:10.1358 / dof.2007.032.04.1094476.
- ^ Tabulka 3: Výběr epigenetických inhibitorů v různých fázích vývoje z Mack GS (prosinec 2010). "Selektivita a dále". Přírodní biotechnologie. 28 (12): 1259–66. doi:10,1038 / nbt.1724. PMID 21139608.
- ^ A b Oznámení FDA.gov o zrychleném schválení panobinostatu (Farydak)
- ^ „Režim chemoterapie panobinostatem pro mnohočetný myelom“. HemOnc.org LLC.
- ^ „Podrobnosti o produktu Farydak“. Evropská agentura pro léčivé přípravky.
- ^ Rajkumar, S. Vincent (2018). "Mnohočetný myelom". V Hensley, Martee L .; Milowsky, Matthew I .; Rajkumar, S. Vincent; Schuetze, Scott M. (eds.). ASCO-SEP: Program sebehodnocení lékařské onkologie (7. vydání). Alexandria, VA: Americká společnost klinické onkologie. ISBN 978-0-9983747-4-1. OCLC 1080368315.
- ^ A b C d Haberfeld, H, ed. (2016). Kodex Rakousko (v němčině). Vídeň: Österreichischer Apothekerverlag.
- ^ Číslo klinického hodnocení NCT00425555 pro „Studium orálního LBH589 u dospělých pacientů s refrakterním kožním lymfomem T-buněk“ na ClinicalTrials.gov
- ^ „Byly nalezeny studie pro LBH-589“. ClinicalTrials.gov.
- ^ Prince HM, Prince M (2009). „Panobinostat (LBH589): nový inhibitor pan-deacetylázy s aktivitou v lymfomu T buněk“. Zprávy o schůzkách hematologie. Parkville, Austrálie: Peter MacCallum Cancer Center a University of Melbourne. 3 (1): 33–38.
- ^ Simons J (27. dubna 2013). „Vědci na pokraji léčby HIV“. The Telegraph.
- ^ Číslo klinického hodnocení NCT01680094 pro „Bezpečnost a účinek inhibitoru HDAC panobinostatu na expresi HIV-1 u pacientů na supresivním HAART (CLEAR)“ na ClinicalTrials.gov
- ^ Rasmussen TA, Tolstrup M, Brinkmann CR, Olesen R, Erikstrup C, Solomon A a kol. (Říjen 2014). „Panobinostat, inhibitor histon-deacetylázy, pro reaktivaci latentního viru u pacientů infikovaných HIV na supresivní antiretrovirové terapii: fáze 1/2, klinická studie v jedné skupině“. Lancet. HIV. 1 (1): e13-21. doi:10.1016 / S2352-3018 (14) 70014-1. PMID 26423811.
- ^ Hoffman J (květen 2016). „Panobinostat může být aktivní u vybraných pacientů s refrakterní DLBCL“. CancerTherapyAdvisor.com.
- ^ „Výzkumníci kliniky Mayo formulují kombinaci léčby smrtelnou pro buňky rakoviny pankreatu“. Klinika Mayo. Archivovány od originál dne 20. února 2012.
- ^ Garbes L, Riessland M, Hölker I, Heller R, Hauke J, Tränkle C a kol. (Říjen 2009). „LBH589 indukuje až 10násobnou hladinu proteinu SMN několika nezávislými mechanismy a je účinný i v buňkách pacientů s SMA, které nereagují na valproát“. Lidská molekulární genetika. 18 (19): 3645–58. doi:10.1093 / hmg / ddp313. PMID 19584083.
- ^ Tate CR, Rhodes LV, Segar HC, Driver JL, Pounder FN, Burow ME, Collins-Burow BM (květen 2012). „Cílení na trojitě negativní buňky rakoviny prsu pomocí inhibitoru histon-deacetylázy panobinostatu“. Výzkum rakoviny prsu. 14 (3): R79. doi:10.1186 / bcr3192. PMC 3446342. PMID 22613095.
- ^ Rasmussen TA, Schmeltz Søgaard O, Brinkmann C, Wightman F, Lewin SR, Melchjorsen J a kol. (Květen 2013). „Srovnání inhibitorů HDAC v klinickém vývoji: účinek na produkci HIV v latentně infikovaných buňkách a aktivaci T-buněk“. Lidské vakcíny a imunoterapeutika. 9 (5): 993–1001. doi:10,4161 / hv.23800. PMC 3899169. PMID 23370291.
- ^ Grasso CS, Tang Y, Truffaux N, Berlow NE, Liu L, Debily MA a kol. (Červen 2015). „Funkčně definované terapeutické cíle v difuzním vnitřním pontinním gliomu“. Přírodní medicína. 21 (6): 555–9. doi:10,1038 / nm. 3855. PMC 4862411. PMID 25939062.