Inhibitor farnesyltransferázy - Farnesyltransferase inhibitor
The inhibitory farnesyltransferázy (FTI) jsou třídou experimentálních rakovina léky zaměřené na bílkoviny farnesyltransferáza s následným účinkem zabránění řádnému fungování systému Ras (protein), který je běžně abnormálně aktivní při rakovině.
Pozadí
Studie naznačují, že interference s jistými posttranslační modifikace procesy vypadají, že mají docela vysokou selektivitu pro cílení na zobrazování buněk nádor fenotypy, i když důvodem je kontroverzní otázka.
Po překladu prochází Ras čtyřmi kroky modifikace: izoprenylace, proteolýza, methylace a palmitoylace. Isoprenylace zahrnuje enzym farnesyltransferáza (FTase) přenos a farnesyl skupina z farnesylpyrofosfátu (FPP) na pre-Ras protein. Také příbuzný enzym geranylgeranyltransferáza I (GGTase I) má schopnost přenášet a geranylgeranyl skupiny na K a N-Ras (důsledky tohoto jsou diskutovány níže). Farnesyl je nezbytný k připojení Ras k buněčné membráně. Bez připojení k buněčné membráně není Ras schopen přenášet signály z membránových receptorů.[1]
Rozvoj
Po programu vysokovýkonný screening třídy léky zaměřením na první krok byly vyvinuty inhibitory farnesyltransferázy (FTI).[1] Jeden FTI nalezený při screeningu byl kyselina klavarová, houbový izolát. Bylo zjištěno, že řada molekul má FTI aktivitu. Bylo zjištěno, že některé dřívější sloučeniny mají hlavní vedlejší účinky a jejich vývoj byl zastaven. Ostatní vstoupili do klinických studií pro různé druhy rakoviny. Jako první tak učinil SCH66336 (Lonafarnib), následovaný R115777 (Zarnestra, Tipifarnib).[2]
Předpovězený „raný potenciál [FTI] bohužel nebyl realizován“.[3] Protinádorové vlastnosti FTI byly přičítány jejich působení na zpracování Ras; tento předpoklad však nyní byl zpochybněn. Ze tří členů (H, N a K) rodiny Ras je K-Ras forma nalezená nejčastěji mutovaná v rakovině. Jak je uvedeno výše, kromě modifikace FFTázou je alternativní cestou k vytvoření biologicky aktivního Ras modifikace GGTázou. Když je FFTáza blokována inhibitory FFTázy, vstupuje do provozu tato cesta - prostřednictvím tohoto mechanismu je možné aktivovat K i N-Ras. Jako uznání bylo vyzkoušeno společné podávání FTI a GTI, což však vedlo k vysoké toxicitě. Ve skutečnosti se předpokládá, že nedostatek toxicity FTI může být způsoben selháním úplné inhibice Ras: FTI ve skutečnosti cílí na normální buňky, ale alternativní cesta těmto buňkám umožňuje přežít (Downward J, 2003).
Vysvětlení úspěchu
Bylo navrženo, že předklinické úspěchy ukazující, že mnoho N- nebo K-Ras transformovaných buněčných linií (a dokonce i nádorových buněčných linií, které neobsahují Ras mutace) jsou citlivé na inhibitory FTázy v důsledku inhibice farnesylace řady dalších proteinů.[1] Proto se doufá, že FTI, i když nejsou specifické pro Ras, mají stále potenciál pro léčbu rakoviny.
Vyšetřování alternativních použití
Alzheimerova choroba
LNK-754 inhibuje aktivitu proteinu zvaného farnesyl-transferáza (FT). Tato třída molekul se nazývá FTI (neboli inhibitory farnesyl-transferázy). Stejně jako u inhibitorů mTOR je řada společností vyvinula k léčbě rakoviny, kde nebyly úspěšné. Mechanismus, kterým FTI fungují, spočívá v inhibici tohoto enzymu, který přidává molekulu mastné kyseliny k proteinům (jako je onkogen nebo rakovina generující ras). Mnoho proteinů může existovat v buňce na různých místech a přidání farnesylové skupiny se zaměřuje na proteiny do plazmatické membrány. Když se ras dostane na plazmatickou membránu, aktivuje se a vede k tvorbě nádoru, pokud tento proces není zastaven. Předpokládalo se, že inhibicí FT nebude aktivován ras, což zabrání růstu rakoviny. Problém byl v tom, že ras lze také modifikovat jinými mechanismy, a proto FTI nebyly dostatečné k inhibici maligního růstu vyvolaného signalizací ras.
Většina FTI má také vedlejší účinky (protože také nepřímo ovlivňují mTOR) a jejich vývoj pro HD by pravděpodobně nebyl úspěšný. Pozoruhodným zjištěním však je, že společnost Link Medicine vyvinula FTI, která NEMÁ vliv na signalizaci mTOR. Toto je nová a důležitá molekula a může mít vyšší pravděpodobnost použití pro dlouhodobá chronická onemocnění, jako je HD.
Stejně jako u každého nového přístupu je však ještě příliš brzy na to, abychom zjistili, zda bude v dlouhodobých studiích bezpečný a účinný u lidí. Existuje však mnoho prostoru pro naději, protože to představuje zcela nový mechanismus pro hodnocení u lidí. Pokud jsou autofagické mechanismy u lidí podobné jako u myší, pak existuje mnoho důvodů pro optimismus. Doufáme, že Link Medicine bude i nadále úspěšná, takže bude bezpečná a hlavní molekula postoupí do fáze testování u subjektů s vysokým rozlišením.[4]
Prvoci paraziti
FTI lze také použít k inhibici farnesylace u parazitů[5] jako Trypanosoma brucei (Africká spavá nemoc ) a Plasmodium falciparum (malárie ). Zdá se, že tito paraziti jsou náchylnější k inhibici farnesyltransferázy než lidé, i když se testované léky selektivně zaměřují na lidskou FTázu. V některých případech to může být nedostatek parazitů Geranylgeranyltransferáza I. Tato zranitelnost může připravit půdu pro vývoj selektivních antiparazitických léčiv založených na FTI s „parazitováním“ na vývoji FTI pro výzkum rakoviny.
Použití v progerii
Byly publikovány studie, které naznačují, že inhibitory farnesyltransferázy, jako je lonafarnib, syntetický tricyklický derivát karboxamidu s antineoplastickými vlastnostmi, mohou zvrátit nestabilitu jaderné struktury v důsledku genetické mutace LMNA gen. Droga byla použita k léčbě dětí trpících Hutchinson – Gilfordův syndrom progerie.[6]Výsledky vůbec první klinické studie léků u dětí s progerií prokázaly účinnost inhibitoru farnesyltransferázy (FTI). [7]
Seznam inhibitorů farnesyltransferázy
| název | Kód | Popis | Číslo CAS |
|---|---|---|---|
| Kyselina chaetomellová A | sc-221420 | Kyselina chaetomellová A je účinným inhibitorem farnesyltransferázy v izolovaných enzymových testech (IC50 = 55 nM), ale je neaktivní v celých buňkách. | 148796-51-4 |
| Kyselina klavarová | |||
| Inhibitor FPT I | sc-221625 | FPT Inhibitor I je vysoce selektivní a účinný inhibitor farnesyltransferázy. Inhibitor FPT I vykazuje inhibici GGTázy I a II při mnohem vyšších koncentracích. | |
| Inhibitor FPT II | sc-221626 | FPT Inhibitor II je silný, selektivní farnesyltransferáza a farnezylační inhibitor Ras v celých buňkách. | |
| Inhibitor FPT III | sc-221627 | FPT Inhibitor III je buněčně propustný inhibitor farnesyltransferázy a zabraňuje zpracování Ras v buňkách. | |
| Inhibitor FTázy I | sc-221632 | Inhibitor FTázy I je silný, buněčně propustný, selektivní, peptidomimetický inhibitor farnesyltransferázy (FTáza). | 149759-96-6 |
| Inhibitor FTázy II | sc-221633 | Inhibitor FTázy II je silný inhibitor farnesyltransferázy, u kterého bylo prokázáno, že brání aktivitě Ras. | 156707-43-6 |
| FTI-276 trifluoracetátová sůl | sc-215057 | Vysoce účinné peptidomimetikum RasCAAX, které antagonizuje jak onkogenní signalizaci H, tak K-Ras. Tato sloučenina inhibuje farnesyltransferázu (Ftázu) in vitro s IC50 500 pM. Používá se jako protirakovinový prostředek. | 170006-72-1 (nesůl) |
| FTI-277 trifluoracetátová sůl | sc-215058 | Trifluoracetátová sůl FTI-277 je inhibitor farnesyltransferázy, který vykazuje antagonistickou aktivitu vůči onkogenní signalizaci H- i K-Ras. | 170006-73-2 (volná základna) |
| GGTI-297 | sc-221672 | GGTI-297 je silný, buněčně propustný a selektivní peptidomimetický inhibitor GGTázy I ve srovnání s farnesyltransferázou (FTáza). | |
| L-744 832 dihydrochlorid | sc-221800 | L-744 832 dihydrochlorid je inhibitor farnesyltransferázy a p70 S6 kinázy. Bylo prokázáno, že dihydrochlorid L-744 832 indukuje regresi nádoru a apoptózu. | 1177806-11-9 (volná kyselina) |
| Lonafarnib | SCH66336 | 193275-84-2 | |
| Manumycin A | sc-200857 | Manumycin A je antibiotikum generované Streptomyces parvulus který působí jako selektivní a energický inhibitor Ras farnesyltransferázy a IKKβ. | 52665-74-4 |
| Tipifarnib | sc-364637 | Ukázalo se, že tipifarnib inhibuje farnesyltransferázu, a proto peptid kappa B-Ras. Bylo také prokázáno, že tipifarnib zvyšuje apoptózu v určitých rakovinných buněčných liniích. | 192185-72-1 |
| Gingerol | Ukázalo se, že gingerol aktivuje SERCA (srdeční a kosterní SR Ca2+-ATPáza) s vlastnostmi vyvolávajícími apoptózu, protizánětlivými a antioxidačními vlastnostmi. | 23513-14-6 | |
| Gliotoxin | sc-201299 | Gliotoxin je toxický metabolit epipolythiodioxopiperazinu, o kterém se prokázalo, že je imunosupresivní mykotoxin. Zobrazuje kapacitu k vyvolání apoptózy a inhibici aktivace NF-kB. | 67-99-2 |
| Kyselina a-hydroxy Farnesyl Phosphonic | sc-205200 | Kyselina α-hydroxy farnesylfosfonová je kompetitivní inhibitor farnesyltransferázy a blokuje zpracování Ras. | 148796-53-6 |
Produkty ve vývoji
Reference
- ^ A b C Reuter CW, Morgan MA, Bergmann L (září 2000). „Cílení na signální dráhu Ras: racionální léčba hematologických malignit založená na mechanismu?“. Krev. 96 (5): 1655–69. PMID 10961860. Archivovány od originál dne 14.4.2013.
- ^ Caponigro F, Casale M, Bryce J. (2003). "Inhibitory farnesyltransferázy v klinickém vývoji". Léky na odborné posudky. 12:943-54
- ^ Downward J. (2003). "Cílení na signální dráhu Ras v terapii rakoviny". Nat Rev Cancer, 3:11-22
- ^ Link Medicine: Zkoumání nového mechanismu neurodegenerace
- ^ Eastman RT, Buckner FS, Yokoyama K, Gelb MH, Van Voorhis WC (únor 2006). "Tematická revizní řada: posttranslační modifikace lipidů. Boj proti parazitární chorobě blokováním farnesylace proteinů". J. Lipid Res. 47 (2): 233–40. doi:10.1194 / jlr.R500016-JLR200. PMID 16339110.
- ^ Mehta IS, Bridger JM, Kill IR (únor 2010). "Progeria, inhibitory nukleolu a farnesyltransferázy". Biochem. Soc. Trans. 38 (Pt 1): 287–91. doi:10.1042 / BST0380287. PMID 20074076.
- ^ ScienceDaily.com - Lék původně vyvinutý na rakovinu se osvědčil u dětí s progerií