Busulfan - Busulfan - Wikipedia

Busulfan
Klinické údaje
Obchodní názvy	Myleran, Busilvex, Busulfex IV
Ostatní jména	1,4-butandiol dimethansulfonát
AHFS /Drugs.com	Monografie
MedlinePlus	a682248
Licenční údaje	EU EMA: podle INN; NÁS DailyMed: Busulfan; NÁS FDA: Busulfan;
Těhotenství; kategorie	AU: D; NÁS: D (Důkaz rizika); ;
Trasy z; správa	Pusou, intravenózní
ATC kód	L01AB01 (SZO) ;
Právní status
Právní status	AU: S4 (Pouze na předpis) ; CA: ℞-pouze ; Spojené království: POM (Pouze na předpis) ; NÁS: ℞-pouze ; EU: Pouze Rx ;
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost	60–80% (orální)
Vazba na bílkoviny	32.4%
Metabolismus	Játra
Odstranění poločas rozpadu	2,5 hodiny
Vylučování	Moč (25–60%)
Identifikátory
	Název IUPAC Butan-1,4-diyl-dimethansulfonát;
Číslo CAS	55-98-1 ;
PubChem CID	2478;
IUPHAR / BPS	7136;
DrugBank	DB01008 ;
ChemSpider	2384 ;
UNII	G1LN9045DK;
KEGG	D00248 ;
ChEBI	CHEBI: 28901 ;
ChEMBL	ChEMBL820 ;
Řídicí panel CompTox (EPA)	DTXSID3020910 ;
Informační karta ECHA	100.000.228
Chemické a fyzikální údaje
Vzorec	C6H14Ó6S2
Molární hmotnost	246.29 g · mol−1
3D model (JSmol )	Interaktivní obrázek;
	ÚSMĚVY O = S (= O) (OCCCCOS (= O) (= O) C) C;
	InChI InChI = 1S / C6H14O6S2 / c1-13 (7,8) 11-5-3-4-6-12-14 (2,9) 10 / h3-6H2,1-2H3 ; Klíč: COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N ;
	(ověřit)

Busulfan (Myleran, GlaxoSmithKline, Busulfex IV, Otsuka America Pharmaceutical, Inc. ) je chemoterapeutický lék používá se od roku 1959. Jedná se o nespecifický buněčný cyklus alkylační antineoplastické činidlo, ve třídě alkylsulfonáty. Jeho chemické označení je 1,4-butandiol dimethansulfonát.

Dějiny

Busulfan byl schválen USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu chronická myeloidní leukémie (CML) v roce 1999. Busulfan byl oporou chemoterapeutické léčba chronické myeloidní leukémie (CML), dokud nebyla nahrazena novým zlatým standardem, imatinib, i když se stále používá do určité míry v důsledku relativně nízké ceny léku.

Indikace

Busulfan se používá v pediatrii a dospělých v kombinaci s cyklofosfamid nebo fludarabin /klofarabin jako kondicionér před transplantace kostní dřeně, speciálně v chronická myeloidní leukémie (CML) a další leukémie, lymfomy, a myeloproliferativní poruchy. Busulfan může kontrolovat nádorovou zátěž, ale nemůže zabránit transformaci nebo napravit cytogenní abnormality.

Droga byla nedávno použita ve studii, která zkoumala roli transportovaných krevních destiček serotonin v játra regenerace.^[1]

Dostupnost

Myleran se dodává v bílých potahovaných tabletách s 2 mg busulfanu v jedné tabletě. Po roce 2002 se objevil velký zájem o intravenózní podání busulfanu. Busulfex se dodává jako intravenózní roztok s 6 mg / ml busulfanu. Busulfex se ukázal stejně účinný jako orální busulfan, s předpokládanými méně toxickými vedlejšími účinky. Farmakokinetické a dynamické studie toto použití podporují, což vedlo k jeho použití v transplantačních režimech, zejména u křehkých pacientů. Fludarabin + busulfan je typickým příkladem tohoto použití.

Vedlejší efekty

Toxicita může zahrnovat intersticiální plicní fibróza („busulfanové plíce“), hyperpigmentace, záchvaty, jaterní (venookluzivní onemocnění ) (VOD) nebo syndrom sinusové obstrukce (SOS),^[2]^[3] zvracení a syndrom plýtvání. Busulfan také indukuje trombocytopenie, stav snížené krve destička počet a aktivita a někdy i medulární aplázie.^[4] Záchvaty a VOD jsou vážnými obavami při léčbě busulfanem a pro prevenci těchto účinků se často používá profylaxe. Jaterní VOD je toxicita omezující dávku. Mezi příznaky VOD patří zvýšené tělesné hmotnosti bilirubin, bolestivý hepatomegalie, a otok. Důvod, proč busulfan způsobuje VOD, je většinou neznámý a může být smrtelný. ^[3] Ursodiol lze zvážit pro profylaxi venookluzivní choroby.

Antiemetika se často podávají před busulfanem, aby se zabránilo zvracení (zvracení).

Fenytoin mohou být použity současně k prevenci záchvatů. Levetiracetam, prokázal účinnost při profylaxi proti záchvatům vyvolaným busulfanem. Benzodiazepiny lze také použít pro záchvaty vyvolané busulfanem.^[5]

Busulfan je uveden na seznamu IARC jako skupina 1 karcinogen.

Dávkování, podávání a farmakokinetika

Jako doplňková terapie s cyklofosfamid pro úpravu před transplantace kostní dřeně u dospělých a dětí> 12 kg se intravenózně (i.v.) busulfan (Bulsulfex) dávkuje v dávce 0,8 mg / kg každých šest hodin po dobu 16 dávek (čtyři dny). IV busulfan se obvykle podává po dobu dvou hodin. Jak IV, tak orální formulace vyžadují profylaktické podání antiemetikum látky podávané před dávkou busulfanu a plánované antiemetika poté podáván. Orální biologická dostupnost busulfanu vykazuje velké interindividuální variace.^[6] Doporučuje se užívat busulfan na lačný žaludek, aby se snížilo riziko nevolnost a zvracení.

Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo do jedné hodiny po perorálním podání. Asi 30% léčiva se váže na plazmatické proteiny, jako je např albumin.

Busulfan terapeutické monitorování léků je dokončen na základě minimálních (předdávkových) úrovní s cílovou šesthodinovou periodou plocha pod křivkou (AUC) mezi 900 a 1 500 mikromolxmin. AUC (šest hodin)> 1 500 mikromolxmin jsou spojeny s jaterní VOD a je třeba zvážit následné snížení dávky. AUC (šest hodin) <900 mikromolxmin jsou spojeny s neúplnými kostní dřeň ablace a je třeba zvážit následné zvyšování dávky. Úpravy dávky se provádějí pomocí kinetika prvního řádu, takže upravená dávka = aktuální dávka × (cílová AUC / skutečná AUC).

Lékové interakce

Busulfan je metabolizován prostřednictvím glutathion konjugace v játrech na neaktivní metabolity. Itrakonazol může snížit clearance busulfanu až o 25%, což má za následek hladiny AUC> 1 500 mikromolxmin a zvýšené riziko jaterních VOD. Současné užívání acetaminofen do 72 hodin po užití busulfanu může snížit clearance busulfanu (což má za následek zvýšení AUC busulfanu), jako acetaminofen se také metabolizuje prostřednictvím glutathion a může vyčerpat obchody. Fenytoin zvyšuje jaterní clearance busulfanu (což má za následek snížení AUC busulfanu). Klinické studie busulfanu však byly dokončeny u pacientů užívajících fenytoin, takže není nutná žádná empirická úprava dávky, pokud pacienti užívají fenytoin s busulfanem.

Farmakologie

Busulfan je alkylsulfonát. Je to alkylační činidlo který tvoří DNA-DNA intrastrandové síťování mezi DNA základny guanin a adenin a mezi guanin a guanin.^[7] K tomu dochází prostřednictvím SN2 reakce, při které relativně nukleofilní guanin N7 útočí na uhlík sousedící s mesylát opouštějící skupina. Zesíťování DNA brání replikace DNA. Vzhledem k tomu, že síťové vazby DNA uvnitř řetězce nelze opravit pomocí buněčného aparátu, buňka prochází apoptóza.^[8]

Složitost

Molekulární rozpoznávání ureido-cyklodextrin s busulfanem.^[9] Tvorba komplexů byla pozorována při elektrostatických interakcích mezi močovinou a sulfonát část busulfanu.

Pro tento typ komplexace byla použita jiná struktura, dvě disacharidylové jednotky spojené linkery močoviny s diazacrowovou etherovou organizační platformou.^[10]

Reference

^ Lesurtel M, Graf R, Aleil B, Walther D, Tian Y, Jochum W, Gachet C, Bader M, Clavien P (2006). „Serotonin získaný z krevních destiček zprostředkovává regeneraci jater“. Věda. 312 (5770): 104–7. Bibcode:2006Sci ... 312..104L. doi:10.1126 / science.1123842. PMID 16601191. S2CID 43189753.
^ Grigg A, Gibson R, Bardy P, Szer J (1996). „Akutní trombóza portální žíly po autologní transplantaci kmenových buněk“. Transplantace kostní dřeně. 18 (5): 949–53. PMID 8932850.
^ ^A ^b Brisse H, Orbach D, Lassau N, Servois V, Doz F, Debray D, Helfre S, Hartmann O, Neuenschwander S (2004). „Trombóza portální žíly během antineoplastické chemoterapie u dětí: zpráva o pěti případech a přehled literatury“. Eur. J. Cancer. 40 (18): 2659–66. doi:10.1016 / j.ejca.2004.06.013. PMID 15571949.
^ Hayhoe FG, Kok D (1957). „Medulární aplazie u chronické myeloidní leukémie během léčby busulfanem“. Br Med J. 2 (5059): 1468–71. doi:10.1136 / bmj.2.5059.1468. PMC 1962898. PMID 13489262.
^ Eberly, AL .; Anderson, GD .; Bubalo, JS .; McCune, JS. (Prosinec 2008). "Optimální prevence záchvatů vyvolaných vysokými dávkami busulfanu". Farmakoterapie. 28 (12): 1502–10. doi:10.1592 / phco.28.12.1502. PMID 19025431.
^ Hassan M, Ljungman P, Bolme P, Ringdén O, Syrůcková Z, Békàssy A, Starý J, Wallin I, Kållberg N (1994). "Biologická dostupnost busulfanu". Krev. 84 (7): 2144–50. doi:10.1182 / krev. V84.7.2144.2144. PMID 7919328. Citováno 2018-02-04.
^ Iwamoto T, Hiraku Y, Oikawa S, Mizutani H, Kojima M, Kawanishi S (květen 2004). „Uvnitř řetězce zesítěná DNA v sekvenci 5'-GA-3 'tvořené busulfanem a jeho role v cytotoxickém účinku“. Cancer Sci. 95 (5): 454–8. doi:10.1111 / j.1349-7006.2004.tb03231.x. PMID 15132775.
^ Karstens A, Kramer I (2007). "Chemická a fyzikální stabilita zředěných infuzních roztoků busulfanu". Věda EJHP. 13: 40–7.
^ Menuel S, Joly JP, Courcot B, Elysee J, Ghermani NE, Marsura A (2007). "Syntéza a inkluzní schopnost bis-beta-cyklodextrinu pseudo-kryptandu vůči busulfanovému protirakovinnému činidlu". Čtyřstěn. 63 (7): 1706–14. doi:10.1016 / j.tet.2006.10.070.
^ Porwanski S, Florence DC, Menuel S, Joly JP, Bulach V, Marsura A (2009). „Bis-beta-cyklodextrinyl- a bis-cellobiosyl-diazacrowns: chování při syntéze a molekulární komplexaci vůči busulfanovému protirakovinnému činidlu a dvěma základním aminokyselinám“. Čtyřstěn. 65 (31): 6196–6203. doi:10.1016 / j.tet.2009.05.057.

externí odkazy

"Busulfan". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.

[1] Lesurtel M, Graf R, Aleil B, Walther D, Tian Y, Jochum W, Gachet C, Bader M, Clavien P (2006). „Serotonin získaný z krevních destiček zprostředkovává regeneraci jater“. Věda. 312 (5770): 104–7. Bibcode:2006Sci ... 312..104L. doi:10.1126 / science.1123842. PMID 16601191. S2CID 43189753.

[pmid8932850-2] Grigg A, Gibson R, Bardy P, Szer J (1996). „Akutní trombóza portální žíly po autologní transplantaci kmenových buněk“. Transplantace kostní dřeně. 18 (5): 949–53. PMID 8932850.

[pmid15571949-3] A ^b Brisse H, Orbach D, Lassau N, Servois V, Doz F, Debray D, Helfre S, Hartmann O, Neuenschwander S (2004). „Trombóza portální žíly během antineoplastické chemoterapie u dětí: zpráva o pěti případech a přehled literatury“. Eur. J. Cancer. 40 (18): 2659–66. doi:10.1016 / j.ejca.2004.06.013. PMID 15571949.

[pmid13489262-4] Hayhoe FG, Kok D (1957). „Medulární aplazie u chronické myeloidní leukémie během léčby busulfanem“. Br Med J. 2 (5059): 1468–71. doi:10.1136 / bmj.2.5059.1468. PMC 1962898. PMID 13489262.

[Eberly-2008-5] Eberly, AL .; Anderson, GD .; Bubalo, JS .; McCune, JS. (Prosinec 2008). "Optimální prevence záchvatů vyvolaných vysokými dávkami busulfanu". Farmakoterapie. 28 (12): 1502–10. doi:10.1592 / phco.28.12.1502. PMID 19025431.

[pmid7919328-6] Hassan M, Ljungman P, Bolme P, Ringdén O, Syrůcková Z, Békàssy A, Starý J, Wallin I, Kållberg N (1994). "Biologická dostupnost busulfanu". Krev. 84 (7): 2144–50. doi:10.1182 / krev. V84.7.2144.2144. PMID 7919328. Citováno 2018-02-04.

[7] Iwamoto T, Hiraku Y, Oikawa S, Mizutani H, Kojima M, Kawanishi S (květen 2004). „Uvnitř řetězce zesítěná DNA v sekvenci 5'-GA-3 'tvořené busulfanem a jeho role v cytotoxickém účinku“. Cancer Sci. 95 (5): 454–8. doi:10.1111 / j.1349-7006.2004.tb03231.x. PMID 15132775.

[8] Karstens A, Kramer I (2007). "Chemická a fyzikální stabilita zředěných infuzních roztoků busulfanu". Věda EJHP. 13: 40–7.

[9] Menuel S, Joly JP, Courcot B, Elysee J, Ghermani NE, Marsura A (2007). "Syntéza a inkluzní schopnost bis-beta-cyklodextrinu pseudo-kryptandu vůči busulfanovému protirakovinnému činidlu". Čtyřstěn. 63 (7): 1706–14. doi:10.1016 / j.tet.2006.10.070.

[10] Porwanski S, Florence DC, Menuel S, Joly JP, Bulach V, Marsura A (2009). „Bis-beta-cyklodextrinyl- a bis-cellobiosyl-diazacrowns: chování při syntéze a molekulární komplexaci vůči busulfanovému protirakovinnému činidlu a dvěma základním aminokyselinám“. Čtyřstěn. 65 (31): 6196–6203. doi:10.1016 / j.tet.2009.05.057.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]