Inhibitor proteinkinázy - Protein kinase inhibitor

A inhibitor proteinkinázy je typ inhibitor enzymu který blokuje akci jednoho nebo více proteinové kinázy. Proteinové kinázy jsou enzymy, které přidávají a fosfát (PO₄) skupina do a protein, a může modulovat svou funkci.

Fosfátové skupiny se obvykle přidávají k serinu, threoninu nebo tyrosinu aminokyseliny na proteinu: většina kináz působí na serin i threonin, tyrosinkinázy působí na tyrosin a na číslo (kinázy dvojí specificity ) působí na všechny tři. Existují také proteinové kinázy, které fosforylují další aminokyseliny, včetně histidinkinázy že fosforylují histidinové zbytky.^{[Citace je zapotřebí ]}

Fosforylace reguluje mnoho biologických procesů a inhibitory proteinkináz lze použít k léčbě nemocí způsobených hyperaktivními proteinkinázami (včetně mutantních nebo nadměrně exprimovaných kináz u rakoviny) nebo k modulaci funkcí buněk k překonání dalších faktorů ovlivňujících onemocnění.

Klinické použití

Inhibitory kinázy, jako je dasatinib se často používají při léčbě rakovina a zánět.^[1]^[2]

Některé z kinázových inhibitorů používaných při léčbě rakoviny jsou inhibitory tyrosinkinázy.^[3]Účinnost inhibitorů kinázy na různé druhy rakoviny se může u jednotlivých pacientů lišit.^[4]

Příklady

Existuje několik zahájených nebo vyvíjených léků, které se zaměřují na proteinové kinázy a receptory, které je aktivují:

název	cílová	Společnost	Třída	Schválení FDA
Adavosertib	WEE1	AstraZeneca	Malá molekula	Ještě ne^[5]
Afatinib	EGFR /ErbB2	Boehringer Ingelheim	Malá molekula	2013 Nemalobuněčný karcinom plic
Axitinib	VEGFR1 /VEGFR2 /VEGFR3 /PDGFRB /c-KIT	Pfizer	Malá molekula	2012 Karcinom ledvinových buněk
Bosutinib	Bcr-Abl / SRC	Pfizer	Malá molekula	2012 Chronická myelogenní leukémie
Cetuximab	EGFR	Imclone / BMS	Monoklonální protilátka	2006 březen (SCCHN)
Kobimetinib	MEK	Exelixis / Genentech -Roche	Malá molekula	2015 listopad (pokročilý melanom s mutací BRAF) v kombinaci s Vemurafenib (BRAF)
Krizotinib	ALK /Se setkal	Pfizer	Malá molekula	2011 srpen (NSCLC s mutací Alk)
Kabozantinib	RET /SE SETKAL /VEGFR2	Exelixis	Malá molekula	2012 Listopad (Metastatic medulární rakovina štítné žlázy )
Dacomitinib	EGFR /ErbB2 /ErbB4	Pfizer	Malá molekula	2018 Nemalobuněčný karcinom plic
Dasatinib	více cílů	BMS	Malá molekula	2006
Entrektinib	TrkA /TrkB /TrkC /ROS1 /ALK	Ignyta	Malá molekula	Označení léčivých přípravků pro vzácná onemocnění (Neuroblastom 12/14, Kolorektální karcinom, NSCLC, obě 2/15)
Erdafitinib	FGFR	Janssen	Malá molekula	Průlomová terapie 2018^[6]
Erlotinib	EGFR	Genentech	Malá molekula	2004
Fostamatinib	Syk	Rigel Pharmaceuticals / AstraZeneca	Malá molekula	Ještě ne^[7]
Gefitinib	EGFR	AstraZeneca	Malá molekula	2003 nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC)
Ibrutinib	BTK	Lékárna	Malá molekula	2013
Imatinib	Bcr-Abl	Novartis	Malá molekula	2001 (CML), 2002 (GIST) ^[8]
Lapatinib	EGFR /ErbB2	GSK	Malá molekula	2007 (HER2 + prsa)
Lenvatinib	VEGFR2	Eisai Co.	Malá molekula	2015 (štítná žláza), 2016 (ledvina)
Mubritinib	?	Takeda	Malá molekula	Ještě ne, možná opuštěné
Nilotinib	Bcr-Abl	Novartis	Malá molekula	2007
Pazopanib	VEGFR2 /PDGFR /c-kit	GlaxoSmithKline	Malá molekula	2009 (RCC)
Pegaptanib	VEGF	OSI / Pfizer	RNA Aptamer	2004 (AMD)
Ruxolitinib	JAK	Incyte	Malá molekula	2011 (myelofibróza)
Sorafenib	více cílů	Onyx / Bayer	Malá molekula	2005 prosinec (ledvina)
Sunitinib	více cílů	SUGEN / Pfizer	Malá molekula	Leden 2006 (RCC & GIST)
SU6656	Src, další	SUGEN	Malá molekula	Neschváleno
Tucatinib	HER2	Seattle Genetics	Malá molekula	2020
Vandetanib	RET /VEGFR /EGFR	AstraZeneca	Malá molekula	2011
Vemurafenib	BRAF	Roche	Malá molekula	2011 srpen (Pokročilý melanom s mutací BRAF)

Porovnání dostupných agentů

**Srovnání dostupných látek používaných jako humánní léčiva**
Lék	Sponzor	cílová	Indikace	Hlavní toxicita	Varování před černou skříní	SLEČNA ^{[Poznámka 1]}^[9]	D	FR	PC (AU) ^{[Poznámka 2]}	PC (USA) ^{[Poznámka 2]}	FDA AD^[10]	EMA AD^[11]	TGA AD^[12]
Afatinib	Boehringer Ingelheim	ErbB rodina (nevratná)	Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic	Hepatotoxicita, selhání ledvin, anomálie elektrolytů (většinou hypokalémie ) a intersticiální plicní onemocnění (méně časté).	Žádný	-	+++	-	C	D	12. července 2013	25. září 2013	7. listopadu 2013
Aflibercept	Bayer, Regeneron Pharmaceuticals	VEGF	Pokročilý kolorektální karcinom a mokré makulární degenerace.	GI perforace, krvácení a hepatotoxicita	Žádný	+++/++	+++/++	-	D	C	21. listopadu 2011	22. listopadu 2012	2. dubna 2013
Axitinib	Pfizer	VEGFR, PDGFR, c-KIT	Karcinom ledvinových buněk	Dysfunkce štítné žlázy, krevní sraženiny, krvácení, syndrom reverzibilní zadní leukoencefalopatie (méně časté), GI perforace / píštěle (méně časté) a poruchy elektrolytů	Žádný	++	++	-	D	D	27. ledna 2012	3. září 2012	26. července 2012
Bevacizumab	Genentech	VEGF	Kolorektální karcinom, rakovina prsu, nemalobuněčný karcinom plic, karcinom ledvin, makulární degenerace a glioblastom	Hypertenze, perforace GI, selhání vaječníků, GI krvácení, krevní sraženiny, anomálie elektrolytů, ileus, městnavé srdeční selhání, osteonekróza čelisti (vzácné), nekrotizující fasciitida (vzácné), perforace žlučníku (vzácné)	GI perforace, krvácení a komplikace hojení ran	++	++/+	-	D	C	26. února 2004	12. ledna 2005	24. února 2005
Bosutinib	Pfizer	Bcr-Abl	Druhý řádek Chronická myelogenní leukémie léčba	Infekce dolních dýchacích cest, anafylaxe (méně časté), anomálie elektrolytů, kardiovaskulární účinky (zejména prodloužení QT intervalu), GI krvácení (méně časté), hepatotoxicita a selhání ledvin.	Žádný	++/+	+++	+	N / A	D	4. září 2012	27. března 2013	N / A
Kabozantinib	Exelixis	c-Met, VEGFR2	Metastatické rakovina štítné žlázy	Anomálie elektrolytů, hypotenze, periferní senzorická neuropatie, GI perforace / píštěl, syndrom reverzibilní zadní leukoencefalopatie (vzácné), krevní sraženiny a osteonekróza.	GI krvácení, perforace a píštěl	++	+++/++	-	N / A	D	29. listopadu 2012	N / A	N / A
Krizotinib	Pfizer	ALK, HGFR, c-MET	Anaplastická lymfomová kináza -pozitivní nemalobuněčný karcinom plic	Periferní neuropatie, anomálie elektrolytů, krevní sraženiny, cysta ledvin, selhání jater, intersticiální plicní onemocnění a kardiotoxicita (pravděpodobně prodloužení QT intervalu).	Žádný	++	++	++/+	D	D	26. srpna 2011	23. října 2012	27. září 2013
Dacomitinib	Pfizer	ErbB rodina (nevratná)	Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic	Průjem, vyrážka, únava.	Žádný	N / A	N / A	N / A	N / A	N / A	27. září 2018	2. dubna 2019	-
Dasatinib	Bristol-Myers Squibb	Bcr-Abl, Src, c-KIT	Druhý řádek Chronická myelogenní leukémie léčba	Poruchy elektrolytů, krvácení, zadržování tekutin, srdeční selhání (méně časté), infarkt myokardu (méně časté) a plicní hypertenze	Žádný	+/-	++	++	D	D	28. června 2006	20. listopadu 2006	15. ledna 2007
Erlotinib	Roche	EGFR	Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic a rakovina slinivky	GI krvácení (vzácné), selhání jater (vzácné), hepatorenální syndrom (vzácné), kožní reakce EGFR a intersticiální plicní onemocnění (méně časté).	Žádný	-	+++/++	-	C	D	18. listopadu 2004	19. září 2005	30. ledna 2006
Gefitinib	AstraZeneca, Teva	EGFR	Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic s mutací EGFR	Krvácení, kožní reakce EGFR (včetně Stevens-Johnsonův syndrom [SJS; vzácný] a toxická epidermální nekrolýza [DESET; vzácné]), selhání jater (vzácné), hepatitida (méně časté), pankreatitida (méně časté) a intersticiální plicní onemocnění (méně časté).	N / A	-	+++/++	-	C	D	5. května 2003 (zrušen)	24. června 2009	7. září 2011
Imatinib	Novartis	Bcr-Abl	První řada chronická myeloidní leukémie léčba	Krvácení, poruchy elektrolytů, kardiotoxicita (méně časté), selhání ledvin (méně časté), GI perforace, hepatotoxicita (vzácné) a rhabdomyolýza (vzácný)	N / A	+++/++	+	++	D	D	10. května 2001	7. listopadu 2001	13. srpna 2001
Lapatinib	GlaxoSmithKline	HER2	HER2 pozitivní pokročilý karcinom prsu	Přecitlivělost (vzácné), hepatotoxicita (méně časté), intersticiální plicní onemocnění (méně časté) a kardiovaskulární problémy.	Hepatotoxicita	-	++	-	C	D	13. března 2007	10. června 2008	28. června 2007
Nilotinib	Novartis	Bcr-Abl	Druhý řádek chronická myeloidní leukémie léčba	Hyperglykémie, poruchy elektrolytů, zadržování tekutin, pankreatitida a kardiotoxicita (většinou prodloužení QT intervalu).	Prodloužení QT intervalu a anomálie elektrolytů	++	+	+	D	D	29. října 2007	2. června 2009	17. ledna 2008
Panitumumab	Amgen	EGFR	Kolorektální karcinom	Anomálie elektrolytů, anafylaxe, krevní sraženiny, sepse a plicní fibróza.	Dermatologické reakce a reakce na infuzi	-	+	+	C	C	10. října 2006	3. prosince 2007	20. března 2012
Pazopanib	GlaxoSmithKline	VEGFR, PDGFR, c-KIT	Karcinom ledvinových buněk a sarkom měkkých tkání	Kardiotoxicita (většinou prodloužení QT intervalu, ale také srdeční selhání [méně časté]), krevní sraženiny, krvácení, anomálie štítné žlázy (většinou hypotyreóza), anomálie glukózy v krvi (hypoglykemie a hyperglykémie ), torsades de pointes (méně časté), hepatotoxicita (méně časté), GI perforace / píštěl (méně časté) a syndrom reverzibilní zadní leukoencefalopatie (vzácné).	Hepatotoxicita	-	++	-	D	D	19. října 2009	14. června 2010	30. června 2010
Pegaptanib	OSI, Pfizer	VEGF	Mokré makulární degenerace	Hypertenze, katarakta, krvácení, plovoucí sklovina, přechodný ischemický záchvat, oddělení sítnice, diabetes mellitus a infekce močových cest	Žádný	-	+/-	++	N / A	B	17. prosince 2004	31. ledna 2006	N / A
Ponatinib	ARIAD Pharmaceuticals	Bcr-Abl, BEGFR, PDGFR, FGFR, EPH, SRC, c-KIT, RET, TIE2, FLT3	T315I-pozitivní Chronická myelogenní leukémie a T315I-pozitivníAkutní lymfoblastická leukémie	Hypertenze, zápal plic, infekce močových cest, sepse, gastrointestinální krvácení, selhání jater, kardiovaskulární problémy a krevní sraženiny.	Selhání jater, krevní sraženiny a hepatotoxicita	++	+	+	N / A	D	14. prosince 2012	1. července 2013	N / A
Ranibizumab	Novartis	VEGF-A	Mokré makulární degenerace a makulární edém (včetně diabetického makulárního edému)	Krvácení (spojivka, sklivce a místo vpichu), zvýšený nitrooční tlak, odloučení sklivce a degenerace sítnice.	Žádný	-	-	-	D	C	10. srpna 2012	22. ledna 2007	27. února 2007
Regorafenib	Bayer	RET, VEGFR, PDGFR	Pokročilý kolorektální karcinom, gastrointestinální stromální tumory	Anomálie elektrolytů, hepatotoxicita, hypotenze, krvácení, GI píštěle, problémy se štítnou žlázou a krevní sraženiny.	Hepatotoxicita	+++/++	++	-	D	D	27. září 2012	26. srpna 2013	29. listopadu 2013
Ruxolitinib	Novartis	JAK	Myelofibróza	Hypercholesterolemie, Infekce močových cest, herpes zoster, tuberkulóza a hepatotoxicita	Žádný	+++	-	-	C	C	16. listopadu 2011	23. srpna 2012	3. července 2013
Sorafenib	Bayer	VEGFR, PDGFR, BRAF, c-KIT, atd.	Pokročilý Karcinom ledvinových buněk a Hepatocelulární karcinom	Hypertenze, periferní neuropatie, dysfunkce štítné žlázy, kardiovaskulární problémy (např. Prodloužení QT intervalu, srdeční infarkt nebo srdeční selhání), anomálie elektrolytů, perforace GI (méně časté), pankreatitida (méně časté), hepatitida (vzácný), nefrotický syndrom (vzácné) a syndrom reverzibilní zadní leukoencefalopatie (vzácné)	Žádný	++	++	-	D	D	20. prosince 2005	19. července 2006	27. září 2006
Sunitinib	Pfizer	VEGFR, PDGFR	Karcinom ledvinových buněk, GI stromální tumor, pankreatický neuroendokrinní tumor	Krevní sraženiny, kardiovaskulární problémy (většinou srdeční selhání nebo dysfunkce levé komory, ale také prodloužení QT intervalu a torsades de pointes), dysfunkce štítné žlázy, anomálie elektrolytů, kožní reakce (včetně SJS [vzácné] a TEN [vzácné]), selhání jater (méně časté) a pankreatitida (méně časté).	Hepatotoxicita	+	++	+	D	D	26. ledna 2006	19. července 2006	14. září 2006
Tofacitinib	Pfizer	JAK	Revmatoidní artritida	Infekce a malignity	Závažné infekce a malignity	-	-	-	N / A	C	6. listopadu 2012	N / A; odmítl 26. dubna 2013	N / A
Trastuzumab	Genentech	HER2	Rakovina prsu (buď pro metastatické onemocnění nebo pro adjuvantní léčbu), metastatická rakovina žaludku	Městnavé srdeční selhání deprese, plicní toxicita, infekce a tachykardie (srdeční frekvence)	Plicní toxicita, kardiomyopatie a varování před zmatkem	-	+	+	B2	D	25. září 1998	28. srpna 2000	14. září 2000
Tucatinib	Seattle Genetics	HER2	Pokročilý neresekovatelný nebo metastatický HER2-pozitivní karcinom prsu	Průjem, hepatotoxicita, embryofetální toxicita	Žádný						Duben 2020		Srpna 2020
Vandetanib	AstraZeneca	VEGFR, EGFR, RET, BRK	Pokročilá dřeň rakovina štítné žlázy	Infekce močových cest, hypertenze, QT interval prodloužení, anomálie elektrolytů, deprese, perforace GI a anomálie štítné žlázy	Prodloužení QT intervalu	-	++	-	D	D	21. dubna 2011	17. února 2012	31. ledna 2013
Vemurafenib	Roche	BRAF	Metastatické maligní melanom	Fotocitlivost, spinocelulární karcinom a hepatotoxicita	Žádný	-	+	+	D	D	17. srpna 2011	10. května 2012	17. února 2012

Poznámka:
AD = Datum schválení.
MS = myelosuprese.
D = průjem.
FR = zadržování tekutin.
Pokud jde o myelosupresi, průjem a zadržování tekutin: +++ znamená, že> 70% pacientů vykazuje klinicky významnou myelosupresi. ++ znamená, že 30-70% pacientů vykazuje významnou myelosupresi. + znamená, že 10–30% pacientů vykazuje významnou myelosupresi. - znamená, že 0-10% pacientů vykazuje tento vedlejší účinek.
Uvádějí se obecné šablony referencí, které čtenáře odkazují na příslušnou databázi léků.

^ Myelosuprese.
^ ^A ^b PC = kategorie těhotenství

Viz také

Inhibitor tyrosinkinázy

Reference

^ Gross, Stefan; Rahal, Rami; Stránský, Nicolas; Lengauer, Christoph; Hoeflich, Klaus P. (1. května 2015). „Cílení na rakovinu pomocí inhibitorů kinázy“. The Journal of Clinical Investigation. 125 (5): 1780–1789. doi:10,1172 / JCI76094. ISSN 0021-9738. PMC 4463189. PMID 25932675.
^ jula, MÁJ. "Vývoj systému". Cofttek Holdings Limited. Citováno 17. července 2019.
^ „Definice inhibitoru tyrosinkinázy - NCI Dictionary of Cancer Terms“. Archivovány od originál dne 2008-05-11.
^ Jänne, Pasi A .; Gray, Nathanael; Settleman, Jeff (2009). "Faktory ovlivňující citlivost rakoviny na malé molekulové inhibitory kinázy". Recenze přírody Objev drog. 8 (9): 709–23. doi:10.1038 / nrd2871. PMID 19629074.
^ „Klinické studie používající inhibitor WEE1 AZD1775“. Národní onkologický institut. Citováno 20. dubna 2018.
^ „Janssen oznamuje americké označení FDA s průlomovou terapií pro erdafitinib v léčbě metastatického uroteliálního karcinomu“. Johnson a Johnson. 15. března 2018. Citováno 20. dubna 2018.
^ Bajpai, M (2009). „Fostamatinib, prekurzor inhibitoru Syk pro léčbu zánětlivých onemocnění“. Léky. 12 (3): 174–85. PMID 19333898.
^ „FDA uděluje imatinib (Gleevec) plné schválení pro adjuvantní léčbu GIST“.
^ "Medscape Multispecialty - Domovská stránka". WebMD. Citováno 27. listopadu 2013.^{[úplná citace nutná ]}
^ Monografie
^ „Evropské veřejné hodnotící zprávy“. Evropská agentura pro léčivé přípravky. Citováno 27. ledna 2014.^{[úplná citace nutná ]}
^ „Správa terapeutického zboží - domovská stránka“. Ministerstvo zdravotnictví (Austrálie). Citováno 27. listopadu 2013.^{[úplná citace nutná ]}

externí odkazy

PKIDB: Prohledávatelná databáze inhibitorů kinázy v klinických studiích obsahující fyzikálně-chemické vlastnosti a struktury, cíle proteinových kináz, terapeutické indikace, rok prvního schválení a obchodní názvy *Carles, F; Bourg, S; Meyer, C; Bonnet, P (2018). „PKIDB: Upravená, komentovaná a aktualizovaná databáze inhibitorů proteinkinázy v klinických studiích“. Molekuly. 23 (4): 908. doi:10,3390 / molekuly23040908. PMC 6017449. PMID 29662024.
Inhibitory proteinu + kinázy + v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
Hodnoty IC50 pro běžné inhibitory
Jänne, PA; Gray, N; Settleman, J (září 2009). „Tabulka 1: Chemické struktury a známé cíle kinázy pro klinicky schválené inhibitory kinázy“. Nat Rev Drug Discov. 8 (9): 709–23. doi:10.1038 / nrd2871. PMID 19629074. v Jänne, Pasi A .; Gray, Nathanael; Settleman, Jeff (2009). "Faktory ovlivňující citlivost rakoviny na malé molekulové inhibitory kinázy". Recenze přírody Objev drog. 8 (9): 709–23. doi:10.1038 / nrd2871. PMID 19629074.

[9] Myelosuprese.

[auto-11] A ^b PC = kategorie těhotenství

[1] Gross, Stefan; Rahal, Rami; Stránský, Nicolas; Lengauer, Christoph; Hoeflich, Klaus P. (1. května 2015). „Cílení na rakovinu pomocí inhibitorů kinázy“. The Journal of Clinical Investigation. 125 (5): 1780–1789. doi:10,1172 / JCI76094. ISSN 0021-9738. PMC 4463189. PMID 25932675.

[2] ula, MÁJ. "Vývoj systému". Cofttek Holdings Limited. Citováno 17. července 2019.

[urlDefinition_of_tyrosine_kinase_inhibitor_-_NCI_Dictionary_of_Cancer_Terms-3] „Definice inhibitoru tyrosinkinázy - NCI Dictionary of Cancer Terms“. Archivovány od originál dne 2008-05-11.

[4] Jänne, Pasi A .; Gray, Nathanael; Settleman, Jeff (2009). "Faktory ovlivňující citlivost rakoviny na malé molekulové inhibitory kinázy". Recenze přírody Objev drog. 8 (9): 709–23. doi:10.1038 / nrd2871. PMID 19629074.

[5] „Klinické studie používající inhibitor WEE1 AZD1775“. Národní onkologický institut. Citováno 20. dubna 2018.

[6] „Janssen oznamuje americké označení FDA s průlomovou terapií pro erdafitinib v léčbě metastatického uroteliálního karcinomu“. Johnson a Johnson. 15. března 2018. Citováno 20. dubna 2018.

[7] Bajpai, M (2009). „Fostamatinib, prekurzor inhibitoru Syk pro léčbu zánětlivých onemocnění“. Léky. 12 (3): 174–85. PMID 19333898.

[urlFDA_Grants_Imatinib_(Gleevec)_Full_Approval_for_Adjuvant_Treatment_of_GIST-8] „FDA uděluje imatinib (Gleevec) plné schválení pro adjuvantní léčbu GIST“.

[MSR-10] "Medscape Multispecialty - Domovská stránka". WebMD. Citováno 27. listopadu 2013.^{[úplná citace nutná ]}

[12] Monografie

[13] „Evropské veřejné hodnotící zprávy“. Evropská agentura pro léčivé přípravky. Citováno 27. ledna 2014.^{[úplná citace nutná ]}

[14] „Správa terapeutického zboží - domovská stránka“. Ministerstvo zdravotnictví (Austrálie). Citováno 27. listopadu 2013.^{[úplná citace nutná ]}

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[Poznámka 1]

[9]

[Poznámka 2]

[10]

[11]

[12]