Abemaciclib - Abemaciclib

Abemaciclib
Abemaciclib.svg
Klinické údaje
Obchodní názvyVerzenio, Verzenios, Ramiven
Ostatní jménaLY2835219
AHFS /Drugs.comInformace o drogách pro spotřebitele
Licenční údaje
Trasy z
správa		Perorálně (tablety)
ATC kód
Právní status
Právní status
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost45%
Vazba na bílkoviny96.3%
Odstranění poločas rozpadu18,3 hod
Vylučování81% stolicí, 3% močí
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
PDB ligand
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.233.787 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC27H32F2N8
Molární hmotnost506.606 g · mol−1
3D model (JSmol )

Abemaciclib (obchodní názvy Verzenio, Verzenios a Ramiven) je lék k léčbě pokročilých nebo metastazujících rakoviny prsu. to bylo rozvinutý podle Eli Lilly a funguje jako Inhibitor CDK selektivní pro CDK4 a CDK6.[1]

Byl označen jako průlomová terapie pro rakovinu prsu v USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v říjnu 2015.[2]

Dne 28. září 2017 byl schválen pro použití ve Spojených státech FDA pro léčbu některých typů rakoviny prsu.[3]

Lékařské použití

Od září 2017 je Abemaciclib v USA schválen pro „dospělé pacienty, kteří mají pozitivní účinek na hormonální receptory (HR), receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) -negativní pokročilý nebo metastatický karcinom prsu, který se vyvinul po léčbě, která mění pacientovy hormony “.[3]

Ve studiích, které porovnávaly fulvestrant plus abemaciclib na fulvestrant plus placebo u pacientek s rakovinou prsu, přežití bez progrese při léčbě abemaciklibem bylo v průměru 16,4 měsíce ve srovnání s 9,3 měsíci v režimu s placebem.[4]

Vedlejší efekty

Vedlejšími účinky, které se vyskytly u 20% nebo více pacientů ve studiích, byly průjem, nevolnost a zvracení, leukopenie (nízký počet bílých krvinek) včetně neutropenie, anémie (nízký počet červených krvinek), trombocytopenie (nízký počet krevních destiček), bolest žaludku, infekce, únava, snížená chuť k jídlu a bolest hlavy.[5][4]

Interakce

Protože abemaciklib je metabolizován hlavně jaterním enzymem CYP3A4, inhibitory tohoto enzymu (např ketokonazol ) se očekává zvýšení jeho krevní plazma koncentrace. Induktory CYP3A4 naopak snižují plazmatické koncentrace abemaciklibu, jak bylo prokázáno ve studii s rifampicin.[4]

Farmakologie

Mechanismus účinku

Jako související léky palbociclib a ribociclib abemaciclib inhibuje enzymy cyklin-dependentní kináza 4 (CDK4) a cyklin-dependentní kináza 6 (CDK6).[4] Tyto enzymy jsou zodpovědné za fosforylační a tím deaktivovat retinoblastomový protein, který hraje roli v buněčný cyklus postup z G1 (první mezera ) k S (syntéza ) fáze.[6] Blokování této dráhy brání buňkám v postupu do fáze S, čímž indukuje apoptóza (buněčná smrt).[4]In vitro analýza s použitím rakovinných buněčných linií se uvádí, že abemaciklib indukuje neapoptotickou buněčnou smrt charakterizovanou tvorbou cytoplazmatických vakuol odvozených od lysosomů. Tento výsledek naznačuje, že může existovat jiný mechanismus účinku, než je inhibice cyklin-dependentní kinázy.[7]

Farmakokinetika

N-desethylabemaciclib (M2), hlavní metabolit

Po perorálním podání absolutní biologická dostupnost je 45%. Nejvyšších koncentrací v plazmě je dosaženo průměrně za 8 hodin (rozmezí: 4,1–24,0 hodin). V oběhu je vázáno 96,3% abemaciklibu plazmatické proteiny. Látka je metabolizována hlavně jaterním enzymem CYP3A4 na N-desethylabemaciclib (M2) a v menší míře až hydroxy deriváty (M18, M20) a další oxidační metabolit (M1). Tyto metabolity mají vysokou rychlost vazby na plazmatické bílkoviny podobnou mateřské látce.[4]

Abemaciklib se vylučuje hlavně stolicí (81%) a v malé míře močí (3%). Své eliminační poločas je v průměru 18,3 hodiny.[4]

Klinické testy

Úspěšná fáze I[8] a fáze II[9] studie proti rakovině prsu byly vyhlášeny v květnu a prosinci 2014.

Počátkem roku 2016 byl abemaciclib zapojen do 3 Fáze III klinické testy:

Chemie

Abemaciklib může být syntetizován čtyřstupňovým způsobem za použití a Spojka Suzuki, následovaný a Aminace Buchwald-Hartwig přičemž posledním krokem je a redukční aminace za použití Leuckartova reakce.[18]

Reference

  1. ^ Lu J (srpen 2015). „Palbociclib: prvotřídní inhibitor CDK4 / CDK6 pro léčbu pokročilého karcinomu prsu pozitivního na hormonální receptory“. Journal of Hematology & Oncology. 8 (1): 98. doi:10.1186 / s13045-015-0194-5. PMC  4534142. PMID  26264704.
  2. ^ „Označení průlomové terapie FDA pro abemaciklib pro rakovinu prsu“. Časy onkologie. Časopisy LWW. Citováno 30. března 2016.
  3. ^ A b „FDA schvaluje novou léčbu některých pokročilých nebo metastazujících karcinomů prsu“ (Tisková zpráva). Úřad pro kontrolu potravin a léčiv. 28. září 2017.
  4. ^ A b C d E F G „Nejdůležitější informace o předepisování informací pro Verzenio“ (PDF). Září 2017.
  5. ^ Drugs.com: Abemaciclib Monografie. Přístupné 22. 11. 2017.
  6. ^ Goodrich DW, Wang NP, Qian YW, Lee EY, Lee WH (říjen 1991). „Produkt genu pro retinoblastom reguluje progresi ve fázi G1 buněčného cyklu“. Buňka. 67 (2): 293–302. doi:10.1016 / 0092-8674 (91) 90181-w. PMID  1655277. S2CID  12990398.
  7. ^ Hino H, Iriyama N, Kokuba H a kol. (Červen 2020). „Abemaciclib indukuje atypickou buněčnou smrt v rakovinných buňkách charakterizovanou tvorbou cytoplazmatických vakuol odvozených od lysosomů“. Cancer Sci. 111 (6): 2132–2145. doi:10.1111 / cas.14419. PMID  32304130.
  8. ^ LY2835219 vykazuje silnou aktivitu jednoho agenta v předběžné studii u metastazujícího karcinomu prsu
  9. ^ Klinická aktivita abemaciklibu (LY2835219), selektivního inhibitoru buněčného cyklu pro CDK4 a CDK6, u pacientů s relabujícím nebo refrakterním lymfomem z plášťových buněk
  10. ^ A b Studie abemaciklibu (LY2835219) u účastníků s dříve léčenou rakovinou plic s mutací KRAS (JUNIPER)
  11. ^ Goldman JW, Shi P, Reck M, Paz-Ares L, Koustenis A, Hurt KC (leden 2016). „Odůvodnění léčby a návrh studie pro studii JUNIPER: Randomizovaná studie fáze III s abemaciklibem s nejlepší podpůrnou péčí versus erlotinib s nejlepší podpůrnou péčí u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic ve stádiu IV s detekovatelnou mutací KRAS, u níž došlo k progresi onemocnění Chemoterapie na bázi platiny “. Klinická rakovina plic. 17 (1): 80–4. doi:10.1016 / j.cllc.2015.08.003. PMID  26432508.
  12. ^ Llombart A, Toi M, Klise SR, Frenzel M, Chan EM, Sledge GW (30. dubna 2015). „Abstrakt OT1-1-07: Studie fáze III abemaciklibu (LY2835219) v kombinaci s fulvestrantem u žen s pozitivním hormonálním receptorem (HR +), negativním receptorem pro lidský epidermální růstový faktor 2 (HER2-) s rakovinou prsu (MONARCH 2).“ Výzkum rakoviny. 75 (Dodatek 9): OT1–1–07 – OT1–1–07. doi:10.1158 / 1538-7445.SABCS14-OT1-1-07.
  13. ^ Studie abemaciklibu (LY2835219) v kombinaci s fulvestrantem u žen s pozitivním HER2 negativním karcinomem prsu (MONARCH 2)
  14. ^ Lilly oznamuje fázi 3 MONARCH 2 Studie rakoviny prsu s primárním koncovým bodem přežití bez progrese abemaciklibem, Eli Lilly, 20. března 2017
  15. ^ Abemaciclib obdržela schválení FDA pro určité metastatické rakoviny prsu. Září 2017
  16. ^ A b Studie inhibitorů nesteroidní aromatázy plus abemaciklibu (LY2835219) u postmenopauzálních žen s rakovinou prsu (MONARCH 3)
  17. ^ Goetz MP, Toi M, Klise S, Frenzel M, Bourayou N, Di Leo A (2015). „MONARCH 3: Randomizovaná studie fáze III s anastrozolem nebo letrozolem plus abemaciklibem, inhibitorem CDK4 / 6 nebo placebem v první linii léčby žen s HR +, HER2 - lokoregionálně se opakujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu (MBC)“. Journal of Clinical Oncology. 33 (15_suppl). doi:10.1200 / jco.2015.33.15_suppl.tps624 (neaktivní 5. října 2020). Archivovány od originál dne 7. dubna 2016. Citováno 30. března 2016.CS1 maint: DOI neaktivní od října 2020 (odkaz)
  18. ^ Frederick MO, Kjell DP (únor 2015). „Syntéza abemaciklibu využívající reakci Leuckart – Wallach“. Čtyřstěn dopisy. 56 (7): 949–951. doi:10.1016 / j.tetlet.2014.12.082.

externí odkazy

  • „Abemaciclib“. Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.