Hydroxykarbamid - Hydroxycarbamide

Hydroxykarbamid
Strukturní vzorec
Hydroxymočovina-3D-koule.png
Klinické údaje
Obchodní názvyDroxia, Hydrea, Siklos a další
Ostatní jménaHydroxymočovina (USAN NÁS)
AHFS /Drugs.comMonografie
MedlinePlusa682004
Licenční údaje
Těhotenství
kategorie
  • AU: D
  • NÁS: N (dosud neklasifikováno)
Trasy z
správa		Pusou
ATC kód
Právní status
Právní status
  • AU: S4 (Pouze na předpis)
  • CA: ℞-pouze
  • Spojené království: POM (Pouze na předpis)
  • NÁS: ℞-pouze
  • EU: Pouze Rx
  • Obecně: ℞ (pouze na předpis)
Farmakokinetické data
MetabolismusJátra (na CO2 a močovinu)
Odstranění poločas rozpadu2–4 hodiny
VylučováníLedviny a plíce
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
NIAID ChemDB
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.004.384 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecCH4N2Ó2
Molární hmotnost76.055 g · mol−1
3D model (JSmol )
Bod tání133 až 136 ° C (271 až 277 ° F)
  (ověřit)

Hydroxykarbamid, také známý jako hydroxymočovina, je lék používaný v srpkovitá nemoc, chronická myeloidní leukémie, rakovina děložního hrdla, a esenciální trombocytémie.[1][2] U srpkovité anémie se zvyšuje fetální hemoglobin a snižuje počet útoků.[1] Užívá se ústy.[1]

Běžný vedlejší efekty zahrnout potlačení kostní dřeně horečky, ztráta chuti k jídlu, psychiatrické problémy, dušnost, a bolesti hlavy.[1][2] Existuje také obava, že zvyšuje riziko pozdějších rakoviny.[1] Používejte během těhotenství je obvykle škodlivé pro dítě.[1] Hydroxykarbamid je v antineoplastický rodina léků. Předpokládá se, že funguje blokováním výroby DNA.[1]

Hydroxykarbamid byl schválen pro lékařské použití ve Spojených státech v roce 1967.[1] Je na Seznam základních léčivých přípravků Světové zdravotnické organizace.[3] Hydroxykarbamid je k dispozici jako generické léky.[1]

Lékařské použití

Hydroxykarbamid se používá pro následující účely indikace:

Vedlejší efekty

Hlášené nežádoucí účinky jsou: neurologický reakce (např. bolest hlavy, závrať, ospalost, dezorientace, halucinace, a křeče ), nevolnost, zvracení, průjem, zácpa, mukozitida, anorexie, stomatitida, toxicita pro kostní dřeň (toxicita omezující dávku; zotavení po vysazení léku může trvat 7–21 dní), megaloblastická anémie, trombocytopenie, krvácející, krvácení, gastrointestinální ulcerace a perforace, imunosuprese, leukopenie, alopecie (ztráta vlasů), kožní vyrážky (např., makulopapulární vyrážka ), erytém, svědění, vezikulace nebo podráždění z kůže a sliznice, plicní otok neobvyklé jaterní enzymy, kreatinin a dusík močoviny v krvi.[10]

Vzhledem k negativnímu vlivu na kostní dřeň je pravidelné sledování Plný počet krvinek je životně důležité, stejně jako včasná reakce na možné infekce. Navíc, funkce ledvin, kyselina močová a elektrolyty, stejně jako jaterní enzymy, jsou běžně kontrolovány.[11] Navíc z tohoto důvodu těžké anémie a neutropenie jsou kontraindikovány.[nutná lékařská citace ]

Hydroxykarbamid se používá především k léčbě myeloproliferativních onemocnění, která s sebou nese riziko transformace na Akutní myeloidní leukémie. Dlouhodobě existují obavy, že samotný hydroxykarbamid nese riziko leukémie, ale velké studie ukázaly, že riziko je buď nepřítomné, nebo velmi malé. Přesto byla překážkou pro její širší použití u pacientů se srpkovitou anémií.[12]

Mechanismus účinku

Hydroxykarbamid snižuje produkci deoxyribonukleotidy[13] prostřednictvím inhibice enzymu ribonukleotid reduktáza vychytáváním volných radikálů tyrosylu, protože se podílejí na redukci nukleosiddifosfátů (NDP).[12]

Při léčbě srpkovitá nemoc, hydroxykarbamid zvyšuje koncentraci fetální hemoglobin. Přesný mechanismus účinku ještě není jasný, ale zdá se, že se zvyšuje hydroxykarbamid oxid dusnatý hladiny, způsobující rozpustnost guanylyl cykláza aktivace s výsledným nárůstem cyklický GMP a aktivace exprese genu gama globinu a následná syntéza gama řetězce nezbytná pro produkci fetálního hemoglobinu (HbF) (která nepolymerizuje a nedeformuje červené krvinky, jako je mutovaný HbS, odpovědný za srpkovitou anémii). Dospělé červené krvinky obsahující více než 1% HbF se nazývají F buňky. Tyto buňky jsou potomky malé skupiny nezralých spáchaných erytroidních prekurzorů (BFU-e), které si zachovávají schopnost produkovat HbF. Hydroxymočovina také potlačuje produkci granulocytů v kostní dřeni, což má mírný imunosupresivní účinek, zejména v cévních oblastech, kde srpkovité buňky uzavírají průtok krve.[12][14]

Přirozený výskyt

Bylo popsáno, že hydroxymočovina je v lidské krevní plazmě endogenní v koncentracích přibližně 30 až 200 ng / ml.[15]

Chemie

Hydroxykarbamid
Nebezpečí
Hlavní nebezpečíMutagen – Reprodukční toxicita
Piktogramy GHSGHS08: Nebezpečí pro zdraví
Signální slovo GHSNebezpečí
H340, H361
P201, P202, P281, P308 + 313, P405, P501

Hydroxymočovina se od počáteční syntézy v roce 1869 připravuje mnoha různými způsoby.[16] Lékařští chemici Dresler a Stein vytvořili hydroxymočovinu z hydroxylaminu, kyseliny chlorovodíkové a kyanidu draselného jako technické cvičení v organické chemii, jako součást řady experimentů generujících deriváty močoviny. Hydroxymočovina ležela spící déle než padesát let, dokud nebyla studována v rámci výzkumu toxicity proteinových metabolitů.[17] Díky svým chemickým vlastnostem byla hydroxymočovina prozkoumána jako antisickling při léčbě hematologických stavů.

Jedním běžným mechanismem pro syntézu hydroxymočoviny je reakce kyanátu vápenatého s hydroxylamindusičnanem v absolutním ethanolu a reakce solí (tj. Sodíku nebo draslíku), kyanátů a hydrochloridu hydroxylaminu ve vodném roztoku.[18] Hydroxymočovina byla také připravena převedením kvartérní amoniové aniontoměničové pryskyřice z chloridové formy na kyanátovou formu s kyanátem sodným a reakcí pryskyřice ve formě kyanátu s hydroxylaminhydrochloridem. Tato metoda syntézy hydroxymočoviny byla patentována Hussainem a kol. (2015).[19]

Farmakologie

Hydroxymočovina je monohydroxylem substituovaná močovina (hydroxykarbamát) antimetabolit. Podobně jako jiná antimetabolitová protinádorová léčiva působí narušením procesu replikace DNA při dělení rakovinných buněk v těle. Hydroxymočovina selektivně inhibuje ribonukleosid difosfátreduktáza, enzym potřebný k přeměně ribonukleosid difosfátů na deoxyribonukleosid difosfáty, čímž se zabrání tomu, aby buňky opustily Fáze G1 / S. buněčného cyklu. Toto činidlo také vykazuje radiosenzitizující aktivitu tím, že udržuje buňky ve fázi G1 citlivé na záření a interferuje s opravou DNA.[20]

Biochemický výzkum prozkoumal jeho roli jako replikace DNA inhibitor[21] což způsobí depleci deoxyribonukleotidů a vede k přerušení dvouřetězcových DNA replikační vidlice (vidět Oprava DNA ). Oprava DNA poškozené chemickými látkami nebo ozářením je také inhibována hydroxymočovinou, což nabízí potenciální synergii mezi hydroxymočovinou a zářením nebo alkylačními činidly.[22]

Hydroxymočovina má mnoho farmakologických aplikací v rámci Lékařské předměty klasifikační systém:[20]

  • Antineoplastické látky - látky, které inhibují nebo zabraňují množení novotvarů.
  • Antisicklingové látky - látky používané k prevenci nebo zvrácení patologických jevů vedoucích k srpkovitosti erytrocytů v podmínkách srpkovitých buněk.
  • Inhibitory syntézy nukleových kyselin - sloučeniny, které inhibují buněčnou produkci DNA nebo RNA.
  • Inhibitory enzymů - sloučeniny nebo látky, které se kombinují s enzymem takovým způsobem, aby se zabránilo normální kombinaci substrát-enzym a katalytické reakci.
  • Cytochrom P-450 CYP2D6 Inhibitory - Působí jako inhibitor jednoho z nejdůležitějších enzymů podílejících se na metabolismu xenobiotik v těle, CYP2D6 člen systému směsné oxidázy cytochromu P450.

Společnost a kultura

Názvy značek

Názvy značek zahrnují: Hydrea, Litalir, Droxia a Siklos.[Citace je zapotřebí ]

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i "Hydroxymočovina". Americká společnost farmaceutů zdravotnického systému. Citováno 8. prosince 2016.
  2. ^ A b „Hydrea 500 mg tvrdé tobolky - Souhrn údajů o přípravku (SPC) - (eMC)“. www.medicines.org.uk. Archivováno z původního dne 20. prosince 2016. Citováno 14. prosince 2016.
  3. ^ Světová zdravotnická organizace (2019). Seznam základních léků Světové zdravotnické organizace: 21. seznam 2019. Ženeva: Světová zdravotnická organizace. hdl:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  4. ^ Harrison CN, Campbell PJ, Buck G a kol. (Červenec 2005). „Hydroxymočovina ve srovnání s anagrelidem u vysoce rizikové esenciální trombocytémie“. N. Engl. J. Med. 353 (1): 33–45. doi:10.1056 / NEJMoa043800. PMID  16000354.
  5. ^ Lanzkron S, Strouse JJ, Wilson R a kol. (Červen 2008). „Systematický přehled: Hydroxymočovina pro léčbu dospělých se srpkovitou chorobou“. Ann. Internovat. Med. 148 (12): 939–55. doi:10.7326/0003-4819-148-12-200806170-00221. PMC  3256736. PMID  18458272.
  6. ^ Sharma VK, Dutta B, Ramam M (2004). „Hydroxymočovina jako alternativní léčba psoriázy“. Indický J Dermatol Venereol Leprol. 70 (1): 13–7. PMID  17642550. Archivováno z původního dne 2009-07-03.
  7. ^ Rustin, MH (listopad 2012). „Long-term safety of biologics in the treatment of medium-to-heavy plaque psoriasis: review of current data“. Br J Dermatol. 167 (Suppl 3): 3–11. doi:10.1111 / j.1365-2133.2012.11208.x. PMID  23082810. S2CID  22462278.
  8. ^ Escribano, L .; Álvarez-Twose, I.N .; Sánchez-Muñoz, L .; Garcia-Montero, A .; Núñez, R .; Almeida, J .; Jara-Acevedo, M .; Teodósio, C .; et al. (2009). „Prognóza u dospělé indolentní systémové mastocytózy: Dlouhodobá studie španělské sítě o mastocytóze u řady 145 pacientů“. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 124 (3): 514–521. doi:10.1016 / j.jaci.2009.05.003. PMID  19541349.
  9. ^ Dalziel, K .; Round, A .; Stein, K .; Garside, R .; Cena, A. (2004). „Efektivita a nákladová efektivita imatinibu pro léčbu první linie chronické myeloidní leukémie v chronické fázi: Systematický přehled a ekonomická analýza“. Hodnocení zdravotnických technologií. 8 (28): iii, ii1–120. doi:10,3310 / hta8280. PMID  15245690.
  10. ^ Liebelt, E .; Balk, S .; Faber, W .; Fisher, J .; Hughes, C .; Lanzkron, S .; Lewis, K .; Marchetti, F .; Mehendale, H .; Rogers, J. M .; Shad, A. T .; Skalko, R. G .; Stanek, E. J. (2007). „Zpráva odborného panelu NTP-CERHR o reprodukční a vývojové toxicitě hydroxymočoviny“. Výzkum vrozených vad, část B. 80 (4): 259–366. doi:10.1002 / bdrb.20123. PMID  17712860.
  11. ^ Longe, Jacqueline L. (2002). Encyklopedie rakoviny Gale: Průvodce rakovinou a její léčbou. Detroit: Thomson Gale. str.514–516. ISBN  978-1-4144-0362-5.
  12. ^ A b C Platt OS (2008). "Hydroxymočovina pro léčbu srpkovité anémie". N. Engl. J. Med. 358 (13): 1362–9. doi:10.1056 / NEJMct0708272. PMID  18367739.
  13. ^ "hydroxymočovina " na Dorlandův lékařský slovník
  14. ^ Cokic VP, Smith RD, Beleslin-Cokic BB a kol. (2003). „Hydroxymočovina indukuje fetální hemoglobin aktivací rozpustné guanylyl cyklázy v závislosti na oxidu dusnatém“. J Clin Invest. 111 (2): 231–9. doi:10,1172 / JCI16672. PMC  151872. PMID  12531879.
  15. ^ Kettani, T; Gulbis, B; Ferster, A; Kumps, A (2009). "Plazmatická hydroxymočovina stanovená plynovou chromatografií - hmotnostní spektrometrií". Journal of Chromatography B. 877 (4): 446–450. doi:10.1016 / j.jchromb.2008.12.048. PMID  19144580.
  16. ^ Dresler WFC; Stein R (1869). „Ueber den Hydroxylharnstoff“. Justus Liebigs Ann. Chem. 150 (2): 1317–22. doi:10.1002 / jlac.18691500212.
  17. ^ Rees C. David (2011). „Odůvodnění použití hydroxykarbamidu při léčbě srpkovité anémie“. Haematologica. 96 (4): 488–491. doi:10.3324 / haematol.2011.041988. PMC  3069221. PMID  21454878.
  18. ^ Graham P.J. (1955). "Syntéza močovin". US patent č. 2 705 727. E.I. du Pont de Nemours & Co., Wilmington, DE. Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc)
  19. ^ Hussain KA, Abid DS, Adam GA (2016). „Nová metoda syntézy hydroxymočoviny a některých jejích derivátů podporovaných polymery jako nová léčiva s řízeným uvolňováním“. Journal of Basrah Research. 41 (1). doi:10,13140 / RG.2.1.3607,2720.
  20. ^ A b „Farmakologie a biochemie“. PubChem. Archivováno od originálu na 2017-05-18.
  21. ^ Koç A, Wheeler LJ, Mathews CK, Merrill GF (leden 2004). „Hydroxymočovina zastavuje replikaci DNA mechanismem, který chrání bazální bazény dNTP“. J. Biol. Chem. 279 (1): 223–30. doi:10,1074 / jbc.M303952200. PMID  14573610. S2CID  2675195.
  22. ^ Yarbro JW (1992). "Mechanismus akce". Semináře z onkologie. 19 (3): 1–10. PMID  1641648.

externí odkazy

  • "Hydroxymočovina". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.