Temozolomid - Temozolomide
![]() | |
![]() | |
Klinické údaje | |
---|---|
Obchodní názvy | Temodar, Temodal, Temcad, další[1] |
AHFS /Drugs.com | Monografie |
MedlinePlus | a601250 |
Licenční údaje |
|
Těhotenství kategorie |
|
Trasy z správa | Pusou, intravenózní |
ATC kód | |
Právní status | |
Právní status | |
Farmakokinetické data | |
Biologická dostupnost | téměř 100% |
Vazba na bílkoviny | 15% (10–20%) |
Metabolismus | hydrolýza |
Metabolity | 3-methyl- (triazen-l-yl) imidazol-4-karboxamid (MTIC, The aktivní druhy ); kyselina temozolomidová |
Odstranění poločas rozpadu | 1,8 hodiny |
Vylučování | hlavně ledviny |
Identifikátory | |
| |
Číslo CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
ChEMBL | |
Řídicí panel CompTox (EPA) | |
Informační karta ECHA | 100.158.652 ![]() |
Chemické a fyzikální údaje | |
Vzorec | C6H6N6Ó2 |
Molární hmotnost | 194.154 g · mol−1 |
3D model (JSmol ) | |
Bod tání | 212 ° C (414 ° F) (za rozkladu) |
| |
| |
![]() ![]() |
Temozolomid (TMZ), prodávané pod značkou Temodar mimo jiné je to lék používaný k léčbě některých mozkových nádorů, jako je multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom.[3][4] Užívá se ústy nebo intravenózní infuzí.[3][4]
Nejčastějšími nežádoucími účinky temozolomidu jsou nevolnost (cítit se špatně), zvracení, zácpa, ztráta chuti k jídlu, alopecie (ztráta vlasů), bolest hlavy, únava (únava), křeče (záchvaty), vyrážka, neutropenie nebo lymfopenie (nízký počet bílých krvinek) a trombocytopenie (nízký počet krevních destiček).[4] Lidé, kteří dostávají infuzní roztok, mohou mít také reakce v místě vpichu, jako je bolest, podráždění, svědění, teplo, otoky a zarudnutí, stejně jako modřiny.[4]
Temozolomid je alkylační činidlo používá se k léčbě některých nádorů mozku; jako léčba druhé linie pro astrocytom a léčba první linie pro glioblastoma multiforme.[3][5][6] Olaparib v kombinaci s temozolomidem prokázala významnou klinickou aktivitu u relapsů malobuněčný karcinom plic.[7]
Lékařské použití
Ve Spojených státech je temozolomid indikován k léčbě dospělých s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem současně s radioterapií a následně jako monoterapie;[3] nebo dospělí se žáruvzdorným anaplastickým astrocytomem, u kterých došlo k progresi onemocnění při lékovém režimu obsahujícím nitrosomočovina a prokarbazin.[3]
V Evropské unii je temozolomid indikován u dospělých s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem současně s radioterapií a následně jako monoterapie;[4][5] nebo děti ve věku od tří let, dospívající a dospělí s maligním gliomem, jako je multiformní glioblastom nebo anaplastický astrocytom, vykazující recidivu nebo progresi po standardní terapii.[4][5]
Kontraindikace
Temozolomid je kontraindikován u lidí s přecitlivělostí na něj nebo na podobný lék dakarbazin. Užívání temozolomidu se nedoporučuje u lidí s těžkou formou myelosuprese.[8]
Nepříznivé účinky
Nejběžnějším vedlejším účinkem je potlačení kostní dřeně. Nejčastějšími nehematologickými nepříznivými účinky spojenými s temozolomidem jsou nevolnost a zvracení, které buď odezní samy, nebo je lze snadno zvládnout standardními antiemetikum terapie. Tyto účinky jsou obvykle mírné až středně závažné (stupeň 1 až 2). Výskyt těžké nevolnosti a zvracení je každý přibližně 4%. Pacienti, kteří již dříve trpěli nebo měli silné zvracení v anamnéze, mohou před zahájením léčby temozolomidem vyžadovat antiemetickou léčbu. Temozolomid by měl být podáván nalačno, nejméně jednu hodinu před jídlem. Antiemetická léčba může být podána před nebo po podání temozolomidu.
Temozolomid je genotoxický, teratogenní a fetotoxické a neměly by se užívat během těhotenství. Kojící ženy by měly během léčby přerušit kojení kvůli riziku vylučování do mateřského mléka. Jedna studie naznačila, že ženy, které užívaly temozolomid bez současného užívání zachování plodnosti opatření k dosažení těhotenství v menší míře později v životě, ale studie byla příliš malá na to, aby se ukázala statistická významnost v hypotéze, že temozolomid by představoval riziko ženská neplodnost.[9]U pacientů mužského pohlaví může mít temozolomid genotoxické účinky. Mužům se doporučuje, aby během léčby nebo do šesti měsíců po léčbě neplodili dítě a aby před léčbou vyhledali radu ohledně kryokonzervace spermií, kvůli možnosti nevratné neplodnosti v důsledku léčby temozolomidem.
Temozolomid může velmi zřídka způsobit akutní respirační selhání nebo poškození jater.
Interakce
Protože temozolomid není metabolizován v játrech a má nízkou afinitu k plazmatické proteiny, očekává se, že bude mít nízký potenciál interakcí. Analýza údajů o pacientech neprokázala žádné interakce s řadou jiných léků; výjimkou je kyselina valproová, který mírně zpomaluje vylučování temozolomidu z těla. Kombinace léku s jinými myelosupresivy může zvýšit riziko myelosuprese.[8]
Farmakologie
Mechanismus účinku
Terapeutický přínos temozolomidu závisí na jeho schopnosti alkylovat /methylát DNA, která se nejčastěji vyskytuje v polohách N-7 nebo O-6 guanin zbytky. Tato methylace poškozuje DNA a spouští smrt nádorových buněk. Některé nádorové buňky jsou však schopné opravit tento typ poškození DNA, a proto snižují terapeutickou účinnost temozolomidu expresí proteinu Ó6-alkylguanin DNA alkyltransferáza (AGT) kódovaná u lidí pomocí Ó-6-methylguanin-DNA methyltransferáza (MGMT) gen.[10] U některých nádorů epigenetický umlčování MGMT Gen zabraňuje syntéze tohoto enzymu a v důsledku toho jsou takové nádory citlivější na zabíjení temozolomidem.[11] Naopak přítomnost proteinu AGT v nádorech mozku předpovídá špatnou odpověď na temozolomid a tito pacienti dostávají jen malý přínos z chemoterapie temozolomidem.[12]
Farmakokinetika
Temozolomid se rychle a téměř úplně vstřebává ze střeva a snadno proniká do hematoencefalická bariéra; koncentrace v mozkomíšní mok je 30% koncentrace v krevní plazma. Příjem s jídlem snižuje maximální plazmatické koncentrace o 33% a plocha pod křivkou o 9%. Pouze 15% (10–20%) látky je vázáno na bílkoviny krevní plazmy. Temozolomid je a proléčivo; je to spontánně hydrolyzovaný na fyziologické pH na 3-methyl- (triazen-l-yl) imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC se rozdělí na monomethylhydrazin, pravděpodobně aktivní methylační činidlo, a 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC). Další metabolity zahrnují kyselinu temozolomidovou a neidentifikovanou hydrofilní látky.[8]
Plazmatický poločas je 1,8 hodiny. Látka a její metabolity se vylučují hlavně močí.[8]
MTIC aktivní metabolit
AIC (součást přirozeně se vyskytující AICA ribonukleotid )
Související droga dakarbazin[13] pro srovnání
Chemické vlastnosti
Temozolomid je derivát imidazotetrazinu.[13] Je mírně rozpustný ve vodě a vodných kyselinách,[14] a taje při 212 ° C (414 ° F) za rozkladu.[15]
Dějiny
Agenta vyvinula Malcolm Stevens a jeho tým v Astonská univerzita v Birmingham, Anglie.[13][16][17]
Byl schválen pro lékařské použití v Evropské unii v lednu 1999,[4] a ve Spojených státech v srpnu 1999.[18] Intravenózní formulace byla schválena ve Spojených státech v únoru 2009.[19]
Výzkum
Laboratorní studie a klinické studie začaly zkoumat možnost zvýšení protirakovinné účinnosti temozolomidu jeho kombinací s jinými farmakologickými látkami. Například klinické studie ukázaly, že přidání chlorochin může být přínosem pro léčbu gliom pacientů.[20] Laboratorní studie zjistily, že temozolomid účinněji zabíjí buňky mozkových nádorů, když epigalokatechin gallát (EGCG ), součást zelený čaj, byl přidán; účinnost tohoto účinku však dosud nebyla potvrzena mozkový nádor pacientů.[21] Předklinické studie uváděné v roce 2010 týkající se vyšetřování použití románu sloučenina zvyšující difúzi kyslíku trans-krocetinát sodný (TSC) v kombinaci s temozolomidem a radiační terapií[22] a od srpna 2015 probíhala klinická studie[Aktualizace].[23]
Zatímco výše zmíněné přístupy zkoumaly, zda by kombinace temozolomidu s jinými látkami mohla zlepšit terapeutický výsledek, začaly se rovněž zkoumat, zda změna samotné molekuly temozolomidu může zvýšit jeho aktivitu. Jeden takový přístup trvale fúzoval perillylalkohol, přírodní sloučenina s prokázanou terapeutickou aktivitou u pacientů s rakovinou mozku,[24] na molekulu temozolomidu. Výsledná nová sloučenina, nazývaná NEO212 nebo TMZ-POH, odhalila protirakovinnou aktivitu, která byla významně vyšší než aktivita kterékoli z jejích dvou původních molekul, temozolomidu a perillylalkoholu. Ačkoli od roku 2016[Aktualizace]NEO212 nebyl testován na lidech, prokázal vynikající terapeutickou aktivitu proti rakovině na zvířecích modelech gliom,[25] melanom,[26] a mozkové metastázy z trojnásobně negativní rakovina prsu.[27]
Protože nádorové buňky, které exprimují MGMT genů jsou odolnější vůči účinkům temozolomidu, vědci zkoumali, zda zařazení Ó6-benzylguanin (Ó6-BG), inhibitor AGT, by mohl překonat tuto rezistenci a zlepšit terapeutickou účinnost léku. V laboratoři tato kombinace skutečně prokázala zvýšenou aktivitu temozolomidu v kultuře nádorových buněk in vitro a na zvířecích modelech in vivo.[28] Nicméně nedávno[časové okno? ] dokončená klinická studie fáze II s pacienty s mozkovými nádory přinesla smíšené výsledky; zatímco došlo k určité zlepšené terapeutické aktivitě, když Ó6-BG a temozolomid byly podávány pacientům s rezistencí na temozolomid anaplastický gliomu, zdálo se, že u pacientů s rezistencí na temozolomid nedošlo k významnému obnovení citlivosti na temozolomid glioblastoma multiforme.[29]
Některé snahy se zaměřují na strojírenství hematopoetické kmenové buňky vyjadřující MGMT gen před jejich transplantací pacientům s mozkovými nádory. To by umožnilo pacientům dostávat silnější dávky temozolomidu, protože pacient krvetvorné buňky by byly vůči léku rezistentní.[30]
Vysoké dávky temozolomidu u vysoce kvalitních gliomů mají nízkou toxicitu, ale výsledky jsou srovnatelné se standardními dávkami.[31]
Reference
- ^ "Temozolomide". Drugs.com. 4. května 2020. Citováno 7. května 2020.
- ^ „Temodal Capsules - Summary of Product Characteristics (SmPC)“. (emc). 24. října 2019. Citováno 7. května 2020.
- ^ A b C d E "Kapsle Temodar- temozolomid, injekce Temodar- temozolomid, prášek, lyofilizovaný, pro roztok". DailyMed. 31. ledna 2020. Citováno 7. května 2020.
- ^ A b C d E F G „Temodal EPAR“. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA). Citováno 7. května 2020. Text byl zkopírován z tohoto zdroje, kterým je © Evropská agentura pro léčivé přípravky. Reprodukce je povolena za předpokladu, že je uveden zdroj.
- ^ A b C „Pokyny k používání temozolomidu k léčbě recidivujícího maligního gliomu (rakovina mozku)“ (PDF). 3. března 2016. Citováno 7. května 2020. Shrnutí ležel.
- ^ Sasmita AO, Wong YP, Ling AP (únor 2018). „Biomarkery a pokroky v léčbě multiformního glioblastomu“. Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology. 14 (1): 40–51. doi:10.1111 / ajco.12756. PMID 28840962.
- ^ Farago AF, Yeap BY, Stanzione M, Hung YP, Heist RS, Marcoux JP a kol. (Říjen 2019). „Kombinace olaparibu a temozolomidu u relabovaného malobuněčného karcinomu plic“. Cancer Discov. 9 (10): 1372–1387. doi:10.1158 / 2159-8290.CD-19-0582. PMID 31416802.
- ^ A b C d Kodex Rakousko (v němčině). Vídeň: Österreichischer Apothekerverlag. 2018. Temodal 5 mg-Hartkapseln.
- ^ Sitbon Sitruk L, Sanson M, Prades M, Lefebvre G, Schubert B, Poirot C (listopad 2010). „Chimiothérapie à gonadotoxicité contranue and préservation de la fertilité: Exemple du témozolomide“ [Neznámá chemoterapie gonadotoxicity a zachování plodnosti: příklad Temozolomide]. Gynécologie, Obstétrique & Fertilité (francouzsky). 38 (11): 660–2. doi:10.1016 / j.gyobfe.2010.09.002. PMID 21030284.
- ^ Jacinto FV, Esteller M (srpen 2007). „Hypermethylace MGMT: prognostický nepřítel, prediktivní přítel“. Oprava DNA. 6 (8): 1155–60. doi:10.1016 / j.dnarep.2007.03.013. PMID 17482895.
- ^ Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, Weller M, Kros JM, Hainfellner JA, Mason W, Mariani L, Bromberg JE, Hau P, Mirimanoff RO, Cairncross JG, Janzer RC, Stupp R (březen 2005). „Umlčení genu MGMT a prospěch z temozolomidu v glioblastomu“ (PDF). The New England Journal of Medicine. 352 (10): 997–1003. doi:10.1056 / NEJMoa043331. PMID 15758010.
- ^ Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC, Ludwin SK, Allgeier A, Fisher B, Belanger K, Hau P, Brandes AA, Gijtenbeek J, Marosi C, Vecht CJ, Mokhtari K, Wesseling P, Villa S, Eisenhauer E, Gorlia T, Weller M, Lacombe D, Cairncross JG, Mirimanoff RO, Evropská organizace pro výzkum léčby rakovinových mozkových nádorových radiačních onkologických skupin, Skupina pro klinické studie Cancer Institute of Canada) (květen 2009) . „Účinky radioterapie se souběžným a adjuvantním temozolomidem versus samotná radioterapie na přežití v glioblastomu v randomizované studii fáze III: pětiletá analýza studie EORTC-NCIC“. Lancet. Onkologie. 10 (5): 459–66. doi:10.1016 / S1470-2045 (09) 70025-7. PMID 19269895.
- ^ A b C Sansom C (červenec 2009). „Temozolomid - zrod trháku“ (PDF). Chemický svět: 48–51.
- ^ „Temodal: EPAR - Scientific Discussion“ (PDF). Evropská agentura pro léčivé přípravky. 2005-12-13.
- ^ Dinnendahl, V; Fricke, U, eds. (2016). Arzneistoff-profil (v němčině). 9 (29 ed.). Eschborn, Německo: Govi Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-9846-3.
- ^ „Malcolm Steven - rozhovor“. Stránka s dopady a úspěchy Cancer Research UK. 2013-08-22. Archivovány od originál dne 14. března 2012.
- ^ Newlands ES, Stevens MF, Wedge SR, Wheelhouse RT, Brock C (leden 1997). „Temozolomid: přehled jeho objevů, chemických vlastností, předklinického vývoje a klinických studií“. Recenze léčby rakoviny. 23 (1): 35–61. doi:10.1016 / S0305-7372 (97) 90019-0. PMID 9189180.
- ^ „Balíček pro schvalování léčiv: Temodar (Temozolomide) NDA # 021029“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 30. března 2001. Citováno 7. května 2020.
- ^ „Balíček pro schvalování léčiv: Temodar NDA # 022277“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 24. listopadu 2009. Citováno 7. května 2020.
- ^ Gilbert MR (březen 2006). „Nová léčba maligních gliomů: vyžaduje pečlivé vyhodnocení a opatrný optimismus“. Annals of Internal Medicine. 144 (5): 371–3. doi:10.7326/0003-4819-144-5-200603070-00015. PMID 16520480.
- ^ Pyrko P, Schönthal AH, Hofman FM, Chen TC, Lee AS (říjen 2007). „Rozvinutý regulátor proteinové reakce GRP78 / BiP jako nový cíl pro zvýšení chemosenzitivity u maligních gliomů“. Výzkum rakoviny. 67 (20): 9809–16. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-0625. PMID 17942911.
- ^ Sheehan J, Cifarelli CP, Dassoulas K, Olson C, Rainey J, Han S (srpen 2010). „Krocetinát trans-sodný zvyšující přežití a odezvu gliomu na zobrazování magnetickou rezonancí na záření a temozolomid“. Journal of Neurosurgery. 113 (2): 234–9. doi:10.3171 / 2009.11.JNS091314. PMID 20001586.
- ^ „Studie bezpečnosti a účinnosti trans-natrium-krocetinátu (TSC) se současnou radiační terapií a temozolomidem u nově diagnostikovaného glioblastomu (GBM)“. ClinicalTrials.gov. Listopadu 2011. Citováno 2016-02-01.
- ^ Da Fonseca CO, Teixeira RM, Silva JC, De Saldanha Da Gama Fischer J, Meirelles OC, Landeiro JA, Quirico-Santos T (prosinec 2013). „Dlouhodobý výsledek u pacientů s recidivujícím maligním gliomem léčených inhalací perillylalkoholu“. Protinádorový výzkum. 33 (12): 5625–31. PMID 24324108.
- ^ Cho HY, Wang W, Jhaveri N, Lee DJ, Sharma N, Dubeau L, Schönthal AH, Hofman FM, Chen TC (srpen 2014). „NEO212, temozolomid konjugovaný s perillylalkoholem, je nový lék pro účinnou léčbu široké škály gliomů rezistentních na temozolomid“. Molecular Cancer Therapeutics. 13 (8): 2004–17. doi:10.1158 / 1535-7163.mct-13-0964. PMID 24994771.
- ^ Chen TC, Cho HY, Wang W, Nguyen J, Jhaveri N, Rosenstein-Sisson R, Hofman FM, Schönthal AH (březen 2015). „Nový analog temozolomidu, NEO212, se zvýšenou aktivitou proti MGMT-pozitivnímu melanomu in vitro a in vivo.“ Dopisy o rakovině. 358 (2): 144–51. doi:10.1016 / j.canlet.2014.12.021. PMID 25524552.
- ^ Chen TC, Cho HY, Wang W, Barath M, Sharma N, Hofman FM, Schönthal AH (květen 2014). „Nový konjugát temozolomid-perillylalkohol vykazuje vynikající aktivitu proti buňkám rakoviny prsu in vitro a intrakraniální trojnásobně negativní růst nádoru in vivo“. Molecular Cancer Therapeutics. 13 (5): 1181–93. doi:10.1158 / 1535-7163.mct-13-0882. PMID 24623736.
- ^ Ueno T, Ko SH, Grubbs E, Yoshimoto Y, Augustine C, Abdel-Wahab Z, Cheng TY, Abdel-Wahab OI, Pruitt SK, Friedman HS, Tyler DS (březen 2006). „Modulace rezistence na chemoterapii v regionální terapii: nový terapeutický přístup k melanomu pokročilých končetin pomocí intraarteriálního temozolomidu v kombinaci se systémovým O6-benzylguaninem“. Molecular Cancer Therapeutics. 5 (3): 732–8. doi:10.1158 / 1535-7163.MCT-05-0098. PMID 16546988.
- ^ Quinn JA, Jiang SX, Reardon DA, Desjardins A, Vredenburgh JJ, Rich JN, Gururangan S, Friedman AH, Bigner DD, Sampson JH, McLendon RE, Herndon JE, Walker A, Friedman HS (březen 2009). „Fáze II studie s temozolomidem plus o6-benzylguaninem u dospělých s rekurentním maligním gliomem rezistentním na temozolomid“. Journal of Clinical Oncology. 27 (8): 1262–7. doi:10.1200 / JCO.2008.18.8417. PMC 2667825. PMID 19204199.
- ^ „Investigativní inženýrská terapie kostní dřeně“. Fred Hutchinson Cancer Research Center. 23. 05. 2011.
- ^ Dall'oglio S, D'Amico A, Pioli F, Gabbani M, Pasini F, Passarin MG, Talacchi A, Turazzi S, Maluta S (prosinec 2008). „Temozolomid s intenzitou dávky po souběžné chemoradioterapii u operovaných vysoce kvalitních gliomů“. Journal of Neuro-Oncology. 90 (3): 315–9. doi:10.1007 / s11060-008-9663-9. PMID 18688571.
Další čtení
- Kaloshi G, Benouaich-Amiel A, Diakite F a kol. (Květen 2007). „Temozolomid pro low-grade gliomy: prediktivní dopad ztráty 1p / 19q na reakci a výsledek“. Neurologie. 68 (21): 1831–6. doi:10.1212 / 01.wnl.0000262034.26310.a2. PMID 17515545. Shrnutí ležel.
externí odkazy
- "Temozolomide". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.
- „Temozolomide (Temodal)“. Cancer Research UK.