Floxuridin - Floxuridine

Floxuridin
Floxuridin.png
Klinické údaje
AHFS /Drugs.comMonografie
MedlinePlusa682006
Těhotenství
kategorie
  • NÁS: D (Důkaz rizika)
Trasy z
správa		Intraarteriální
ATC kód
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.000.066 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC9H11FN2Ó5
Molární hmotnost246.194 g · mol−1
3D model (JSmol )
Bod tání150,5 ° C (302,9 ° F)
  (ověřit)

Floxuridin (taky 5-fluorodeoxyuridin) je onkologie droga, která patří do třídy známé jako antimetabolity. Konkrétně je floxuridin a pyrimidin analogový, klasifikovaný jako a deoxyuridin.[1] Lék se obvykle podává pomocí tepny a nejčastěji se používá při léčbě kolorektální karcinom. Míra kvality života a přežití jednotlivců, kteří dostávají nepřetržitě jaterní tepna infuze floxuridinu pro kolorektální karcinom metastázy je významně vyšší než u kontrolních skupin.[2] Floxuridin lze také předepsat k léčbě ledvin a žaludku rakoviny.[3] In vitro použití floxuridinu zahrnují 5minutové ošetření fluorouracil, floxuridin a mitomycin zvýšit buněčnou proliferaci v Tenonova kapsle fibroblasty.[4]

Biosyntéza

Znehybněn Aeromonas salmonicida ATCC 27013, pokud je vystaven thymidin a 5-fluoruracil ve fosfátovém pufru při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, mohou syntetizovat floxuridin a tymin.[5]

Biosyntéza floxuridinu

Farmakologie[6]

Floxuridin primárně působí zastavením růstu nově narozených buněk. Droga se v podstatě zastaví DNA z formování v nových a rychle se rozvíjejících buňkách, což je známka rakovinné buňky. Floxuridin proto zabíjí rakovinné buňky. U kolorektálního karcinomu a jaterní metastázy průměrnému dospělému by měla být kontinuálně podávána intraarteriální dávka 0,1–0,6 mg / kg / den infuze, pokračovalo až do dosažení nesnesitelné toxicity (bílých krvinek počet <3 500 / mm ^ 3 nebo počet krevních destiček <100 000 / mm ^ 3).[7]Letální dávky pro jiné druhy jsou uvedeny níže.[8] LD50 je smrtelná dávka, při které polovina organismy vystaveni působení drogy zemřou.

DruhLD50 (mg / kg +/- SE)
Myš880 +/- 51
Krysa670 +/- 73
Králičí94 +/- 19.6
Pes157 +/- 46

Farmakodynamika

Floxuridin je a pyrimidin analog, který působí jako inhibitor S-fáze buněčného dělení. To selektivně zabíjí rychle se dělící buňky. Antimetabolity maškaráda jako pyrimidin podobné molekuly, které zabraňují inkorporaci normálních pyrimidinů do DNA během S fáze buněčného cyklu. Fluorouracil (konečný produkt katabolismu floxuridinu) blokuje an enzym který převádí cytosin nukleosidy do deoxy derivát. Kromě toho je dále inhibována syntéza DNA, protože fluoruracil blokuje inkorporaci thymidin nukleotid do řetězce DNA.

Mechanismus účinku

Floxuridin se rychle katabolizuje na 5-fluorouracil, což je aktivní forma léčiva. Primárním účinkem je interference se syntézou DNA a v menší míře inhibice RNA tvorba prostřednictvím zabudování léku do RNA, což vede k produkci podvodné RNA. Fluorouracil také inhibuje uracil ribosid fosforyláza, což znemožňuje využití preformovaných uracil v syntéze RNA. Také monofosfát floxuridinu, 5-fluor-2'-deoxyuridin-5'-fosfát (FUDR-MP) inhibuje enzym thymidylát syntetáza. To vede k inhibici methylace z kyselina deoxyuridylová na kyselina thymidylová, tedy zasahovat do Syntéza DNA.

Trasa eliminace

Lék se vylučuje neporušený a jako močovina, fluorouracil, kyselina α-fluor-β-ureidopropionová, dihydrofluorouracil, kyselina α-fluor-β-guanidopropionová a α-fluor-β-alanin v moč; vypršela také jako respirační oxid uhličitý.

Vedlejší efekty

Mezi vedlejší účinky patří:[9]

Časté (30% pacientů)

  • Nízký počet krvinek. Vaše bílá a červené krvinky a krevní destičky se může dočasně snížit. To vás může vystavit zvýšenému riziku infekce, anémie a / nebo krvácení.
  • Vředy v ústech
  • Průjem (může být závažný)

Méně časté (10–29% pacientů)

Okamžitě kontaktujte svého poskytovatele zdravotní péče

  • Horečka 38 ° C nebo vyšší, zimnice (možné příznaky infekce).

Kontaktujte svého poskytovatele zdravotní péče

  • Průjem (2 epizody za 24 hodin)
  • Nevolnost (narušuje schopnost jíst a neléčí předepsané léky)
  • Zvracení (zvracení více než 4–5krát za 24 hodin)
  • Vředy v ústech (bolestivé zarudnutí, otoky nebo vředy)
  • Neobvyklé krvácení nebo podlitiny
  • Černá nebo dehtovitá stolice nebo krev ve stolici
  • Krev v moč
  • Žloutnutí kůže nebo očí
  • Brnění nebo pálení, zarudnutí, otoky dlaní rukou nebo chodidel

jiný

  • Plodnost pro muže i ženy může být ovlivněna floxuridinem.

Použití ve výzkumu

Kromě chemoterapie se floxuridin používá také v výzkum stárnutí zaměstnává a C. elegans zastavit růst a zabránit reprodukci. Ta je způsobena ošetřením larev blížících se dospělosti nízkými dávkami floxuridinu, které, i když umožňují normální zrání, způsobují reprodukci jedinců, kteří kladou vajíčka, která nejsou schopna líhnout.[10] To omezuje populaci na jednu generaci, což umožňuje kvantifikaci procesů stárnutí a měření dlouhověkost.[11] Bylo však naznačeno, že expozice floxuridinu sama o sobě zvyšuje očekávanou délku života, což potenciálně vede k chybným údajům v příslušných studiích.[12]

Dějiny

Nejprve získal floxuridin FDA schválení v prosinci 1970 pod značkou FUDR. Droga byla původně uvedena na trh společností Roche, na kterém se také hodně pracovalo 5-fluorouracil. The Národní onkologický institut byl časným vývojářem této drogy. V roce 2001 společnost Roche prodala svoji produktovou řadu FUDR F H Faulding, který se stal Mayne Pharma.

Alternativní názvy

Synonyma pro floxuridin zahrnují:[13]

Reference

  1. ^ "Floxuridin". PubChem. Citováno 18. dubna 2017.
  2. ^ Allen-Mersh TG, Earlam S, Fordy C, Abrams K, Houghton J (listopad 1994). „Kvalita života a přežití s ​​kontinuální infuzí floxuridinu jaterní tepnou pro metastázy v kolorektálním játrech“. Lanceta. 344 (8932): 1255–60. doi:10.1016 / S0140-6736 (94) 90750-1. PMID  7526096.
  3. ^ "Floxuridin". Chemocare. Chemocare.com. Citováno 17. dubna 2017.
  4. ^ Khaw PT, Sherwood MB, MacKay SL, Rossi MJ, Schultz G (srpen 1992). „Pětiminutová léčba fluorouracilem, floxuridinem a mitomycinem má dlouhodobé účinky na fibroblasty tobolek člověka Tenon.“ Archiv oftalmologie. 110 (8): 1150–4. doi:10.1001 / archopht.1992.01080200130040. PMID  1386726.
  5. ^ Rivero CW, Britos CN, Lozano ME, Sinisterra JV, Trelles JA (červen 2012). „Zelená biosyntéza floxuridinu imobilizovanými mikroorganismy“. Mikrobiologické dopisy FEMS. 331 (1): 31–6. doi:10.1111 / j.1574-6968.2012.02547.x. PMID  22428623.
  6. ^ Kanadské instituty výzkumu zdraví. "Floxuridin". DrugBank. Citováno 18. dubna 2017.
  7. ^ "Floxuridin". Drugs.com.
  8. ^ "Floxuridin". Bedfordské laboratoře.
  9. ^ "Floxuridin". Chemocare. Chemocare.com. Citováno 17. dubna 2017.
  10. ^ Hosono, Ryuji (01.01.1978). „Sterilizace a inhibice růstu Caenorhabditis elegans pomocí 5-fluorodeoxyuridinu“. Experimentální gerontologie. 13 (5): 369–373. doi:10.1016/0531-5565(78)90047-5. ISSN  0531-5565.
  11. ^ Gandhi, Schiva; Santelli, John; Mitchell, David H .; Wesley Stiles, J .; Rao Sanadi, D. (únor 1980). „Jednoduchá metoda pro udržení velké, stárnoucí populace Caenorhabditis elegans“. Mechanismy stárnutí a rozvoje. 12 (2): 137–150. doi:10.1016/0047-6374(80)90090-1.
  12. ^ Aitlhadj, Layla; Stürzenbaum, Stephen R. (květen 2010). „Použití FUdR může u mutantních hlístic způsobit prodlouženou životnost.“. Mechanismy stárnutí a rozvoje. 131 (5): 364–365. doi:10.1016 / j.mad.2010.03.002. ISSN  1872-6216. PMID  20236608.
  13. ^ Kanadské instituty výzkumu zdraví. "Floxuridin". DrugBank. Citováno 18. dubna 2017.