Purinový metabolismus - Purine metabolism
 | Tento článek obsahuje seznam obecných Reference, ale zůstává z velké části neověřený, protože postrádá dostatečné odpovídající vložené citace. (Červenec 2014) (Zjistěte, jak a kdy odstranit tuto zprávu šablony) |
Purinový metabolismus Odkazuje na metabolické cesty syntetizovat a rozebrat puriny které jsou přítomné v mnoha organismech.
Biosyntéza
Puriny jsou biologicky syntetizovány jako nukleotidy a zejména jako ribotidy, tj. báze připojené k ribóza-5-fosfát. Oba adenin a guanin jsou odvozeny od nukleotidu inosin monofosfát (IMP), což je první sloučenina v cestě, která má zcela vytvořený purinový kruhový systém.
IMP
Inosinmonofosfát je syntetizován na již existujícím ribózo-fosfátu složitou cestou (jak je znázorněno na obrázku vpravo). Zdroj uhlík a dusík atomy purinového kruhu, 5, respektive 4, pocházejí z více zdrojů. Aminokyselina glycin přispívá všemi svými atomy uhlíku (2) a dusíku (1), dalšími atomy dusíku z glutaminu (2) a kyselina asparagová (1) a další atomy uhlíku z formylové skupiny (2), které jsou převedeny z koenzym tetrahydrofolát tak jako 10-formyltetrahydrofolát a atom uhlíku z hydrogenuhličitan (1). Formylové skupiny vytvářejí uhlík-2 a uhlík-8 v purinovém kruhovém systému, což jsou mosty mezi dvěma atomy dusíku.
Klíčovým regulačním krokem je výroba 5-fosfo-α-D-ribosyl 1-pyrofosfát (PRPP ) ribóza fosfát pyrofosfokinázou, kterou aktivuje anorganický fosfát a inaktivovány purinovými ribonukleotidy. Nejedná se o závazný krok k syntéze purinu, protože PRPP se také používá při syntéze a záchraně pyrimidinu.
Prvním odhodlaným krokem je reakce PRPP, glutamin a vodu do 5'-fosforibosylamin (PRA), glutamát, a pyrofosfát - katalyzováno amidofosforibosyltransferáza, který je aktivován PRPP a inhibován AMP, GMP a IMP.
PRPP + L-glutamin + H2O → PRA + L-glutamát + PPi
Ve druhém kroku reagujte PRA, glycin a ATP k vytvoření GAR, ADP a pyrofosforečnan - katalyzovaný fosforibosylamin - glycin ligáza (GAR syntetáza). Vzhledem k chemické labilitě PRA, která má poločas rozpadu 38 sekund při pH 7,5 a 37 ° C, vědci navrhli, aby byla sloučenina směrována z amidofosforibosyltransferázy na GAR syntetázu in vivo.[1]
PRA + Glycin + ATP → GAR + ADP + Pi
Třetí katalyzuje fosforibosylglycinamid formyltransferáza.
Čtvrtý je katalyzován fosforibosylformylglycinamidin syntáza.
fGAR + L-glutamin + ATP → fGAM + L-glutamát + ADP + Pi
Pátý je katalyzován AIR syntetáza (FGAM cykláza).
fGAM + ATP → VZDUCH + ADP + Pi + H2Ó
Šestý je katalyzován fosforibosylaminoimidazolkarboxyláza.
Sedmý katalyzován fosforibosylaminoimidazolesukcinokarboxamid syntáza.
CAIR + L-aspartát + ATP → SAICAR + ADP + Pi
Osm je katalyzováno adenylosukcinát lyáza.
Produkty AICAR a fumarát přecházejí na dvě různé cesty. AICAR slouží jako reaktant pro devátý krok, zatímco fumarát je transportován do cyklu kyseliny citronové, který pak může přeskočit kroky vývoje oxidu uhličitého za vzniku malátu. Konverze fumarátu na malát je katalyzována fumarázou. Tímto způsobem fumarát spojuje syntézu purinů s cyklem kyseliny citronové.[2]
Devátý je katalyzován fosforibosylaminoimidazolkarboxamid formyltransferáza.
AICAR + fTHF → FAICAR + THF
Poslední krok je katalyzován Inosinmonofosfát syntáza.
FAICAR → IMP + H2Ó
v eukaryoty druhý, třetí a pátý krok jsou katalyzovány trifunkční purinový biosyntetický protein adenosin-3, který je kódován genem GART.
Devátý i desátý krok se provádí jediným proteinem s názvem Bifunkční purinový biosyntetický protein PURH kódovaný genem ATIC.
GMP
- IMP dehydrogenáza (IMPDH) převádí IMP do XMP
- GMP syntáza převádí XMP na GMP
- GMP reduktáza převádí GMP zpět na IMP
AMP
- adenylosukcinát syntáza převádí IMP na adenylosukcinát
- adenylosukcinát lyáza převádí adenylosukcinát na AMP
- AMP deamináza převádí AMP zpět na IMP
Degradace
Puriny jsou metabolizovány několika enzymy:
Guanine
- A nukleáza osvobozuje nukleotid
- A nukleotidáza vytváří guanosin
- Purinová nukleosid fosforyláza převádí guanosin na guanin
- Guanase převádí guanin na xanthin
- Xanthinoxidáza (forma xanthin oxidoreduktázy) katalyzuje oxidace xanthinu do kyselina močová
Adenin
- A nukleáza osvobozuje nukleotid
- A nukleotidáza vytváří adenosin, pak adenosindeamináza vytváří inosin
- Alternativně, AMP deamináza vytváří kyselina inosinová, pak nukleotidáza vytváří inosin
- Purinová nukleosid fosforyláza působí na inosin, aby vytvořil hypoxanthin
- Xanthinoxidáza katalyzuje biotransformaci hypoxantinu na xanthin
- Xanthinoxidáza působí na xanthin, aby vytvořil kyselina močová
Regulace biosyntézy purinových nukleotidů
Tvorba 5'-fosforibosyalaminu z glutaminu a PRPP katalyzovaná PRPP aminotransferázou je regulačním bodem syntézy purinu. Enzym je alosterický enzym, takže jej lze převést z IMP, GMP a AMP ve vysoké koncentraci váže enzym a vyvolává inhibici, zatímco PRPP se ve velkém množství váže na enzym, který způsobuje aktivaci. IMP, GMP a AMP jsou tedy inhibitory, zatímco PRPP je aktivátor. Mezi tvorbou 5'-fosforibosylu, aminoimidazolu a IMP není znám žádný regulační krok.
Zachránit
Puriny z obratu buněčných nukleových kyselin (nebo z potravy) lze také zachránit a znovu použít v nových nukleotidech.
- Enzym adenin fosforibosyltransferáza (APRT) zachrání adenin.
- Enzym hypoxanthin-guanin fosforibosyltransferáza (HGPRT) zachrání guanin a hypoxanthin.[3] (Genetický nedostatek příčin HGPRT Lesch-Nyhanův syndrom.)
Poruchy
Když defektní gen způsobí, že se v procesu metabolické recyklace purinů a pyrimidinů objeví mezery, nejsou tyto chemikálie správně metabolizovány a dospělí nebo děti mohou trpět kteroukoli z dvaceti osmi dědičných poruch, možná ještě více dosud neznámých. Příznaky mohou zahrnovat dna, anémie, epilepsie, opožděný vývoj, hluchota, nutkavé kousání, selhání ledvin nebo kameny nebo ztráta imunity.
Purinový metabolismus může mít nerovnováhu, která může vzniknout ze škodlivých nukleotid trifosfátů zabudovaných do DNA a RNA, což dále vede ke genetickým poruchám a mutacím a v důsledku toho vede k několika typům onemocnění. Mezi nemoci patří:
- Těžká imunodeficience ztrátou adenosindeaminázy.
- Hyperurikémie a Lesch-Nyhanův syndrom ztrátou hypoxanthin-guanin fosforibosyltransferázy.
- Různé typy rakoviny zvýšením aktivity enzymů, jako je IMP dehydrogenáza.[4]
Farmakoterapie
Modulace metabolismu purinu má farmakoterapeutickou hodnotu.
Inhibitory syntézy purinů inhibují množení buněk, zejména leukocyty. Mezi tyto inhibitory patří azathioprin, imunosupresivum používané v transplantace orgánů, autoimunitní onemocnění jako revmatoidní artritida nebo zánětlivé onemocnění střev, jako je Crohnova nemoc a ulcerózní kolitida.
Mykofenolát mofetil je imunosupresivum užívané k prevenci odmítnutí při transplantaci orgánu; inhibuje syntézu purinů blokováním inositolmonofosfátdehydrogenázy Methotrexát nepřímo inhibuje syntézu purinů blokováním metabolismu kyselina listová (je inhibitorem dihydrofolát reduktáza ).
Alopurinol je lék, který inhibuje enzym xanthin oxidoreduktázu, a tím snižuje hladinu kyseliny močové v těle. To může být užitečné při léčbě dny, což je onemocnění způsobené přebytečnou kyselinou močovou, která vytváří v kloubech krystaly.
Viz také
Reference
- ^ Antle VD, Liu D, McKellar BR, Caperelli CA, Hua M, Vince R (duben 1996). "Substrátová specificita glycinamid ribonukleotid syntetázy z kuřecích jater". The Journal of Biological Chemistry. 271 (14): 8192–5. doi:10.1074 / jbc.271.14.8192. PMID 8626510.
- ^ Garrett RH, Grisham CM (02.02.2016). Biochemie (Šesté vydání). Boston, MA. 666 a 934. ISBN 9781305577206. OCLC 914290655.
- ^ Ansari MY, Equbal A, Dikhit MR, Mansuri R, Rana S, Ali V a kol. (Únor 2016). "Stanovení korelace mezi in-silico a in-vitro testovací analýzou proti Leishmania HGPRT inhibitorům". International Journal of Biological Makromolecules. 83: 78–96. doi:10.1016 / j.ijbiomac.2015.11.051. PMID 26616453.
- ^ Pang B, McFaline JL, Burgis NE, Dong M, Taghizadeh K, Sullivan MR a kol. (Únor 2012). „Poruchy metabolismu purinových nukleotidů vedou k podstatnému zabudování xantinu a hypoxantinu do DNA a RNA“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 109 (7): 2319–24. Bibcode:2012PNAS..109.2319P. doi:10.1073 / pnas.1118455109. JSTOR 41477470. PMC 3289290. PMID 22308425.