Dicykloplatina - Dicycloplatin - Wikipedia

Dicykloplatina
Dicycloplatin02.png
Chemická struktura dicykloplatiny
Klinické údaje
Obchodní názvyDicykloplatina
Ostatní jménaPlatina (2+) 1-karboxycyklobutankarboxylát-amonnát (1: 2: 2), kyselina 1,1-cyklobutandikarboxylová, srov. s (sp-4-2) -diamminem (1,1-cyklobutandi (karboxylato-kappaO) (2 -)) platinou (1: 1)
Trasy z
správa		Intravenózní
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost100% (IV)
Vazba na bílkoviny< 88.7%
Odstranění poločas rozpadu24,49 - 108,93 hodiny
VylučováníRenální
Identifikátory
Číslo CAS
ChemSpider
UNII
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC12H20N2Ó8Pt
Molární hmotnost515,382 g / mol
3D model (JSmol )

Dicykloplatina je chemoterapie léky používá se k léčbě řady rakovin, které zahrnují nemalobuněčný karcinom plic a rakovina prostaty.[1]

Některé vedlejší účinky, které jsou pozorovány při léčbě dicykloplatinou, jsou nevolnost, zvracení, trombocytopenie, neutropenie, anémie, únava, ztráta chuti k jídlu, zvýšení jaterních enzymů a alopecie. Drogy jsou formou antineoplast na bázi platiny a funguje to tak, že způsobuje mitochondriální dysfunkci, která vede k buněčná smrt.[2]

Dicykloplatina byla vyvinuta v Číně a byla použita pro fáze I klinická studie u lidí v roce 2006. Lék byl schválen pro chemoterapii čínským FDA v roce 2012.[3]

Lékařské použití

Dicykloplatina může inhibovat množení nádorových buněk indukcí apoptóza. Používá se k léčbě řady typů rakoviny, které jsou nemalobuněčný karcinom plic a rakovina prostaty.[2]

Vedlejší efekty

Podobný cisplatina a karboplatina, dicykloplatina obsahuje také některé vedlejší účinky, které jsou nevolnost, zvracení, trombocytopenie, neutropenie, anémie, únava, ztráta chuti k jídlu, zvýšení jaterních enzymů, a alopecie. U dávek do 350 mg / m (2) však nedochází k významné toxicitě; tyto účinky jsou pozorovány pouze při vyšších dávkách. Kromě toho se uvádí, že nefrotoxicita dicykloplatiny je menší než nefrotoxicita cisplatina a jeho myelosupresivní účinnost je podobná jako u karboplatina.[4]

Chemická struktura

Dicykloplatina se skládá z karboplatina a cyklobutan-1,1-dikarboxylová kyselina (CBDC) spojená pomocí vodíková vazba. Ve struktuře dicykloplatiny existují dva typy vazeb: O-H ... O je vazba mezi hydroxyl skupina CBDC s karboxylovým atomem kyslíku. Vytváří jednorozměrný polymerní řetězec karboplatiny a CBDC. Druhý je N-H ... O, který spojuje mezi amoniak skupina karboplatina a kyslík CBDC. Tvoří dvojrozměrný polymerní řetězec karboplatiny a CBDC. Ve vodném roztoku je zničena polymerní struktura dicykloplatiny vázaná na 2D-vodík. Za prvé, vazba mezi amoniak skupina karboplatina a kyslík CBDC se rozbije, což vyvolává tvorbu jednorozměrné dicykloplatiny. Poté se silná vodíková vazba rozbije a vytvoří přechodný stav dicykloplatiny. Nakonec přeskupení odlišné orientace karboplatiny a CBDC vede k tvorbě intramolekul vodíková vazba a vytvoří se supramolekula dicykloplatiny se dvěma O-H ... O a N-H ... O.[5]

Mechanismus účinku

Podobný karboplatina dicykloplatina inhibuje množení rakovinných buněk indukcí buněk apoptóza. Při léčbě dicykloplatinou došlo ke změnám ve vlastnostech Hep G2 buňky jsou pozorovány: deklinace Mitochondrie Membránový potenciál, uvolnění cytochrom c od mitocondria po cytosol, aktivace kaspáza-9, kaspáza-3 a pokles o Bcl-2.[2] Tyto jevy naznačují úlohu mitochondrií v apoptóza vnitřní cestou.[6] Dále nárůst v kaspáza-8 aktivace je také pozorována. To může stimulovat apoptóza aktivací po proudu kaspáza-3[7] nebo štěpením Nabídka.[8] Ve výsledku se štěpení Bid (tBid) přenáší na mitochondrie a indukuje mitochondriální dysfunkci, která podporuje uvolňování cytochromu c z mitochondrií na cytosol.[9] Z ošetřené dicykloplatinou Hep G2 buňka, nadměrné množství reaktivní formy kyslíku byl zjištěn,[2] který hraje důležitou roli při vydání cytochrom c. V mitochondriích uvolnění hemoprotein probíhá prostřednictvím dvoustupňového procesu: Za prvé, disociace cytochrom c od jeho vazby k kardiolipin se děje. V důsledku reaktivní formy kyslíku se kardiolipin oxiduje, čímž se snižuje vazba cytochromu c a zvyšuje se koncentrace volného cytochromu c[10]

Poznámky

  1. ^ Zhao D, Zhang Y, Xu C, Dong C, Lin H, Zhang L a kol. (Srpen 2012). „Farmakokinetika, distribuce tkání a studie vazby platiny na plazmatické proteiny pocházející z dicykloplatiny, nové protinádorové supramolekuly, u potkanů ​​a psů pomocí ICP-MS.“ Výzkum biologických stopových prvků. 148 (2): 203–8. doi:10.1007 / s12011-012-9364-2. PMID  22367705. S2CID  16035022.
  2. ^ A b C d Li GQ, Chen XG, Wu XP, Xie JD, Liang YJ, Zhao XQ a kol. (Listopad 2012). „Účinek dicykloplatiny, nového chemoterapeutického léčiva platiny, na inhibici buněčného růstu a indukci buněčné apoptózy“. PLOS ONE. 7 (11): e48994. Bibcode:2012PLoSO ... 748994L. doi:10.1371 / journal.pone.0048994. PMC  3495782. PMID  23152837.
  3. ^ Yu JJ, Yang X, Song Q, MD Mueller, Remick SC (leden 2014). „Dicykloplatina, nový analog platiny v chemoterapii: syntéza čínského preklinického a klinického profilu a vznikající mechanistické studie“. Protinádorový výzkum. 34 (1): 455–63. PMID  24403501.
  4. ^ Li S, Huang H, Liao H, Zhan J, Guo Y, Zou BY a kol. (Únor 2013). „Fáze I klinické hodnocení nového platinového komplexu dicykloplatiny: klinické a farmakokinetické výsledky“. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 51 (2): 96–105. doi:10,5414 / CP201761. PMID  23127487.
  5. ^ Yang X, Jin X, Song Q, Tang K, Yang Z, Zhang X, Tang Y (červen 2010). "Strukturální studie dicykloplatiny, protinádorové supramolekuly". Science China Chemistry. 53 (6): 1346–1351. doi:10.1007 / s11426-010-3184-z. S2CID  97893314.
  6. ^ Kumar R, Herbert PE, Warrens AN (září 2005). „Úvod do receptorů smrti při apoptóze“. International Journal of Surgery. 3 (4): 268–77. doi:10.1016 / j.ijsu.2005.05.002. PMID  17462297.
  7. ^ Yang BF, Xiao C, Li H, Yang SJ (prosinec 2007). „Rezistence na apoptózu zprostředkovanou Fas u maligních nádorů je zachráněna KN-93 a cisplatinou prostřednictvím downregulace exprese c-FLIP a fosforylace.“ Klinická a experimentální farmakologie a fyziologie. 34 (12): 1245–51. doi:10.1111 / j.1440-1681.2007.04711.x. PMID  17973862. S2CID  40501734.
  8. ^ Blomgran R, Zheng L, Stendahl O (květen 2007). „Nabídka štěpená katepsinem podporuje apoptózu v lidských neutrofilech prostřednictvím permeabilizace lysozomální membrány vyvolané oxidačním stresem“. Journal of Leukocyte Biology. 81 (5): 1213–23. doi:10.1189 / jlb.0506359. PMID  17264306. S2CID  13209075.
  9. ^ Yin XM (březen 2006). „Nabídka, multifunkční molekula pouze s BH3, je na křižovatce života a smrti“. Gen. 369: 7–19. doi:10.1016 / j.gene.2005.10.038. PMID  16446060.
  10. ^ Ott M, Gogvadze V, Orrenius S, Zhivotovsky B (květen 2007). "Mitochondrie, oxidační stres a buněčná smrt". Apoptóza. 12 (5): 913–22. doi:10.1007 / s10495-007-0756-2. PMID  17453160.