Mitomyciny - Mitomycins - Wikipedia

Chemická struktura mitomycin C.

The mitomyciny jsou rodina aziridin -obsahující přírodní produkty izolovaný od Streptomyces caespitosus nebo Streptomyces lavendulae.[1][2] Obsahují mitomycin A, mitomycin B, a mitomycin C.. Pokud se název mitomycin vyskytuje samostatně, obvykle se odkazuje na mitomycin C, jeho mezinárodní nechráněný název. Mitomycin C se používá jako léčivo k léčbě různých poruch spojených s růstem a šířením buněk.

Biosyntéza

Obecně platí, že biosyntéza všech mitomycinů probíhá kombinací 3-amino-5-hydroxybenzoové kyseliny (AHBA), D-glukosaminu a karbamoylfosfátu za vzniku mitosanového jádra, po kterém následují specifické kroky přizpůsobení.[3] Klíčový meziprodukt, AHBA, je běžným předchůdcem jiných protinádorových léků, jako je rifamycin a ansamycin.

Konkrétně biosyntéza začíná přidáním fosfoenolpyruvát (PEP) do erythrosa-4-fosfát (E4P) s dosud neobjeveným enzymem, který se poté amoniakuje za vzniku 4-amino-3-deoxy-D-arabino-7-fosfát kyseliny heptulosonové (aminoDHAP). Další, DHQ syntáza katalyzuje uzavření kruhu za vzniku 4-amino3-dehydrochinátu (aminoDHQ), který pak podléhá dvojné oxidaci pomocí aminoDHQ dehydratázy za vzniku 4-amino-dehydroshikimátu (aminoDHS). Klíčový meziprodukt, kyselina 3-amino-5-hydroxybenzoová (AHBA), se vyrábí aromatizací pomocí AHBA syntázy.

Mitomycin c AHBA.svg

Syntéza klíčového meziproduktu, 3-amino-5-hydroxybenzoové kyseliny.

Mitosanové jádro je syntetizováno, jak je uvedeno níže, kondenzací AHBA a D-glukosamin, ačkoli nebyl charakterizován žádný specifický enzym, který zprostředkovává tuto transformaci. Jakmile k této kondenzaci dojde, jádro mitosanu je přizpůsobeno řadou enzymů. Sekvenci i identitu těchto kroků je třeba ještě určit.

  • Kompletní redukce C-6 - pravděpodobně prostřednictvím tetrahydromethanopterin-reduktázy (H4MPT) závislé na F420 a H4MPT: CoM methyltransferáza
  • Hydroxylace C-5, C-7 (následovaná transaminací) a C-9a. - Pravděpodobně prostřednictvím cytochromu P450 monooxygenázy nebo benzoát hydroxylázy
  • O-methylace na C-9a - pravděpodobně prostřednictvím methyltransferázy závislé na SAM
  • Oxidace na C-5 a C8 - neznámá
  • Intramolekulární aminace za vzniku aziridinu - neznámé
  • Karbamoylace na C-10 - karbamoyltransferáza, přičemž karbamoylfosfát (C4P) je odvozen od L-citrulinu nebo L-argininu

Mitomycin c krejčovství.svg

Biologické účinky

V bakterii Legionella pneumophila, mitomycin C. indukuje odborná způsobilost pro proměna.[4] Přirozená transformace je proces přenosu DNA mezi buňkami a je považován za formu bakteriální sexuální interakce. V ovocné mušce Drosophila melanogaster Expozice mitomycinu C zvyšuje rekombinaci během meiózy, klíčové fáze sexuálního cyklu.[5] V rostlině Arabidopsis thaliana „Mutantní kmeny defektní v genech nezbytných pro rekombinaci během meiózy a mitózy jsou přecitlivělé na zabíjení mitomycinem C.[6]

Léčivé využití a výzkum

Bylo prokázáno, že mitomycin C má aktivitu proti stacionární fáze přetrvávají zapříčiněno Borrelia burgdorferi, faktor v borelióza.[7][8] Mitomycin C se používá k léčbě příznaků pankreatické a rakovina žaludku,[9] a je pod klinický výzkum pro jeho potenciál k léčbě gastrointestinální striktury,[10] hojení ran z glaukom chirurgická operace,[11] laserová operace excimerem rohovky[12] a endoskopický dakryocystorinostomie.[13]

Reference

  1. ^ Clokie, Martha R. J.; Kropinski, Andrew M. (Andrew Maitland Boleslaw) (2009). Bakteriofágy: metody a protokoly. Humana Press. ISBN  9781603271646. OCLC  297169927.
  2. ^ Danshiitsoodol N, de Pinho CA, Matoba Y, Kumagai T, Sugiyama M (2006). „Protein vázající mitomycin C (MMC) z mikroorganismů produkujících MMC chrání před letálním účinkem bleomycinu: krystalografická analýza k objasnění způsobu vazby antibiotika na protein“. J Mol Biol. 360 (2): 398–408. doi:10.1016 / j.jmb.2006.05.017. PMID  16756991.
  3. ^ Mao Y .; Varoglu M .; Sherman D.H. (duben 1999). „Molekulární charakterizace a analýza biosyntetického genového klastru pro protinádorové antibiotikum mitomycin C ze Streptomyces Iavendulae NRRL 2564“. Chemie a biologie. 6 (4): 251–263. doi:10.1016 / S1074-5521 (99) 80040-4. PMID  10099135.
  4. ^ Charpentier X, Kay E, Schneider D, Shuman HA (březen 2011). „Antibiotika a UV záření indukují kompetence pro přirozenou transformaci Legionella pneumophila“. J. Bacteriol. 193 (5): 1114–21. doi:10.1128 / JB.01146-10. PMC  3067580. PMID  21169481.
  5. ^ Schewe MJ, Suzuki DT, Erasmus U (červenec 1971). „Genetické účinky mitomycinu C v Drosophila melanogaster. II. Indukovaná meiotická rekombinace“. Mutat. Res. 12 (3): 269–79. doi:10.1016/0027-5107(71)90015-7. PMID  5563942.
  6. ^ Bleuyard JY, Gallego ME, Savigny F, White CI (únor 2005). "Rozdílné požadavky na paralogy Arabidopsis Rad51 v meióze a opravě DNA". Rostlina J. 41 (4): 533–45. doi:10.1111 / j.1365-313X.2004.02318.x. PMID  15686518.
  7. ^ Feng, Jie; Shi, Wanliang; Zhang, Shuo; Zhang, Ying (3. června 2015). „Identifikace nových sloučenin s vysokou aktivitou proti stacionární fázi Borrelia burgdorferi ze sbírky sloučenin NCI“. Vznikající mikroby a infekce. 4 (5): e31. doi:10.1038 / emi.2015.31. PMC  5176177. PMID  26954881.
  8. ^ Sharma, Bijaya; Brown, podzim V .; Matluck, Nicole E .; Hu, Linden T .; Lewis, Kim (26. května 2015). „Borrelia burgdorferi, původce lymské boreliózy, tvoří persistentní buňky odolné vůči drogám“. Antimikrobiální látky a chemoterapie. 59 (8): AAC.00864–15. doi:10.1128 / AAC.00864-15. PMC  4505243. PMID  26014929.
  9. ^ "Mitomycin". Drugs.com. 2017. Citováno 11. listopadu 2017.
  10. ^ Rustagi, T; Aslanian, H. R; Laine, L (2015). "Léčba refrakterních gastrointestinálních striktur pomocí mitomycinu C: Systematický přehled". Journal of Clinical Gastroenterology. 49 (10): 837–47. doi:10.1097 / MCG.0000000000000295. PMID  25626632. S2CID  5867992.
  11. ^ Cabourne, E; Clarke, J. C; Schlottmann, P. G; Evans, J. R (2015). „Mitomycin C versus 5-fluorouracil pro hojení ran při operaci glaukomu“ (PDF). Cochrane Database of Systematic Reviews (11): CD006259. doi:10.1002 / 14651858.CD006259.pub2. PMID  26545176.
  12. ^ Majmudar, Parag A; Forstot, S.Lance; Dennis, Richard F; Nirankari, Verinder S; Damiano, Richard E; Brenart, Robert; Epstein, Randy J (leden 2000). "Aktuální Mitomycin-C pro subepiteliální fibrózu po refrakční operaci rohovky". Oftalmologie. 107 (1): 89–94. doi:10.1016 / s0161-6420 (99) 00019-6. ISSN  0161-6420. PMID  10647725.
  13. ^ Cheng, S. M; Feng, Y. F; Xu, L; Li, Y; Huang, J. H (2013). "Účinnost mitomycinu C v endoskopické dakryocystorinostomii: systematický přehled a metaanalýza". PLOS ONE. 8 (5): e62737. Bibcode:2013PLoSO ... 862737C. doi:10.1371 / journal.pone.0062737. PMC  3652813. PMID  23675423.