Grepafloxacin - Grepafloxacin

Grepafloxacin
Klinické údaje
AHFS /Drugs.com	Více informací pro spotřebitele
ATC kód	J01MA11 (SZO) ;
Farmakokinetické data
Vazba na bílkoviny	50%
Identifikátory
	Název IUPAC (RS) -L-Cyklopropyl-6-fluor-5-methyl-7- (3-methylpiperazin-l-yl) -4-oxochinolin-3-karboxylová kyselina;
Číslo CAS	119914-60-2 ;
PubChem CID	72474;
DrugBank	DB00365 ;
ChemSpider	65391 ;
UNII	L1M1U2HC31;
KEGG	C11368 ;
ChEMBL	ChEMBL583 ;
Řídicí panel CompTox (EPA)	DTXSID2048321 ;
Informační karta ECHA	100.159.692
Chemické a fyzikální údaje
Vzorec	C19H22FN3Ó3
Molární hmotnost	359.401 g · mol−1
3D model (JSmol )	Interaktivní obrázek;
Chirality	Racemická směs
	ÚSMĚVY O = C (O) C2 = CN (c1cc (c (F) c (c1C2 = O) C) N3CC (NCC3) C) C4CC4;
	InChI InChI = 1S / C19H22FN3O3 / c1-10-8-22 (6-5-21-10) 15-7-14-16 (11 (2) 17 (15) 20) 18 (24) 13 (19 (25) 26) 9-23 (14) 12-3-4-12 / h7,9-10,12,21H, 3-6,8H2,1-2H3, (H, 25,26) ; Klíč: AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N ;
	(ověřit)

Grepafloxacin (jméno výrobku Raxar, Glaxo Wellcome ) byl orální širokospektrální fluorochinolon antibakteriální prostředek používaný k léčbě bakteriální infekce. Grepafloxacin byl celosvětově stažen z trhů v roce 1999,^[1]^[2] kvůli jeho vedlejšímu účinku prodloužení QT interval na elektrokardiogram, vedoucí k srdečním příhodám a nenadálá smrt.^[3]

Klinické použití

Grepafloxacin byl použit k léčbě exacerbací chronické bronchitidy způsobené citlivými bakteriemi (např. Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis ),^[4]^[5]^[6] komunitní pneumonie (včetně těch, kromě výše uvedených choroboplodných zárodků, způsobených Mycoplasma pneumoniae )^[7]^[8] kapavka a negonokoková uretritida a cervicitida (například způsobeno Chlamydia trachomatis nebo Ureaplasma urealyticum ).^[9]^[10]

Syntéza

Příprava chinolonů nesoucích substituent v poloze 5 je komplikována větším elektrofilním charakterem polohy 8. Jedno schéma řešení problému spočívá v blokování přístupu na pozici 8 nejprve přidáním snadno odstranitelné skupiny do tohoto středu.

Syntéza grepafloxacinu:^[11]^[12]

Schéma začíná přeměnou karboxylové kyseliny na (1) na jeho dimethyloxazolinový derivát (3) reakcí s aminomethyl propanol (2). Lithium diisopropylamid (LDA) poté odstraní proton z polohy 8; zacházení s tímto aniontem trimethylsilyljodid vede k silylovanému meziproduktu (4). Druhé kolo LDA pak vygeneruje a karbanion v jediné otevřené poloze; reakce s methyljodid vede k odpovídajícímu 5 methylderivátu (5). Zacházení s tímto výrobkem fluorid cesný rozbije vazbu uhlík-křemík odstraněním silylové skupiny; vodná kyselina pak hydrolyzuje oxazolin dovolit volnou kyselinu (6). Tento poslední meziprodukt se poté převezme na chinolon (9) ^[13] v podstatě stejným schématem, jaké se používalo při přípravě difloxacin, s tím rozdílem, že prodloužení řetězce je pomocí Grignardova činidla z ethylbromacetát. Léčba (9) s 2-methylpiperazinem probíhá reakcí na méně bráněné ze dvou aminoskupin; zmýdelnění pak poskytuje grepafloxacin (10).

Stereochemie

Grepafloxacin obsahuje stereocentrum a skládá se ze dvou enantiomerů. Tohle je racemát, tj. směs 1: 1 (R) - a (S)-formuláře:

Enantiomery grepafloxacinu
(R) -grepafloxacin Číslo CAS: 146761-68-4	(S) -grepafloxacin CAS číslo: 146761-69-5

Viz také

Chinolony

Reference

^ „Glaxo Wellcome dobrovolně stažený Raxar (Grepafloxacin)“ (PDF). Citováno 2014-10-12.
^ „Odstoupení od smlouvy: RAXAR (grepafloxacin HCl) 600 mg tablety, 400 mg tablety a 200 mg tablety“. US Food and Drug Administration. Citováno 2014-10-12.
^ Sprandel, KA .; Rodvold, KA. (2003). "Bezpečnost a snášenlivost fluorochinolonů". Clin základní kámen. Suppl 3: S29–36. doi:10.1016 / s1098-3597 (03) 90027-5. PMID 14992418.
^ Chodosh S, Lakshminarayan S, Swarz H, Breisch S (leden 1998). „Účinnost a bezpečnost 10denní léčby 400 nebo 600 miligramů grepafloxacinu jednou denně pro léčbu akutních bakteriálních exacerbací chronické bronchitidy: srovnání s 10denní kúrou 500 miligramů ciprofloxacinu dvakrát denně“. Antimicrob. Agenti Chemother. 42 (1): 114–20. doi:10.1128 / AAC.42.1.114. PMC 105465. PMID 9449270.
^ Langan CE, Cranfield R, Breisch S, Pettit R (prosinec 1997). „Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie grepafloxacinu versus amoxycilinu u pacientů s akutní bakteriální exacerbací chronické bronchitidy“. J. Antimicrob. Chemother. 40 Suppl A: 63–72. doi:10.1093 / jac / 40.suppl_1.63. PMID 9484875. Citováno 2014-10-12.
^ Langan CE, Zuck P, Vogel F, McIvor A, Peirzchala W, Smakal M, Staley H, Marr C (říjen 1999). „Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie krátkodobého (5denního) grepafloxacinu versus 10denního klarithromycinu u pacientů s akutní bakteriální exacerbací chronické bronchitidy“. J. Antimicrob. Chemother. 44 (4): 515–23. doi:10.1093 / jac / 44.4.515. PMID 10588313. Citováno 2014-10-12.
^ O'Doherty B, Holanďan DA, Pettit R, Maroli A (prosinec 1997). „Randomizovaná, dvojitě zaslepená, srovnávací studie s grepafloxacinem a amoxycilinem v léčbě pacientů s komunitně získanou pneumonií“. J. Antimicrob. Chemother. 40 Suppl A: 73–81. doi:10.1093 / jac / 40.suppl_1.73. PMID 9484876. Citováno 2014-10-12.
^ Felmingham D (březen 2000). „Respirační patogeny: hodnocení vzorců rezistence v Evropě a potenciální role grepafloxacinu jako léčby pacientů s infekcemi způsobenými těmito organismy“. J. Antimicrob. Chemother. 45 (90002): 1–8. doi:10.1093 / jac / 45.suppl_2.1. PMID 10719006. Citováno 2014-10-12.
^ Ridgway GL, Salman H, Robbins MJ, Dencer C, Felmingham D (prosinec 1997). „In vitro aktivita grepafloxacinu proti Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Ureaplasma urealyticum a Legionella spp.“. J. Antimicrob. Chemother. 40 Suppl A: 31–4. doi:10.1093 / jac / 40.suppl_1.31. PMID 9484871. Citováno 2014-10-12.
^ McCormack WM, Martin DH, Hook EW, Jones RB (1998). „Denní perorální podání grepafloxacinu vs. perorální doxycyklin dvakrát denně při léčbě endocervikální infekce Chlamydia trachomatis“. Infect Dis Obstet Gynecol. 6 (3): 109–15. doi:10.1155 / S1064744998000210. PMC 1784789. PMID 9785106.
^ Hagen, S.E .; Domagala, J. M .; Heifetz, C. L .; Johnson, J. (1991). "Syntéza a biologická aktivita 5-alkyl-1,7,8-trisubstituovaných-6-fluorchinolin-3-karboxylových kyselin". Journal of Medicinal Chemistry. 34 (3): 1155–61. doi:10.1021 / jm00107a040. PMID 2002456.
^ WO 8906649 ; eidem, US patent 4 920 120 (1989, 1990, Warner-Lambert).
^ Hagen, S.E .; Domagala, J. M. (1990). "Syntéza 5-methyl-4-oxochinolinkarboxylových kyselin". Journal of Heterocyclic Chemistry. 27 (6): 1609. doi:10,1002 / jhet. 5570270616.

[urlwww.fda.gov-1] „Glaxo Wellcome dobrovolně stažený Raxar (Grepafloxacin)“ (PDF). Citováno 2014-10-12.

[urlLetter_-Raxar-2] „Odstoupení od smlouvy: RAXAR (grepafloxacin HCl) 600 mg tablety, 400 mg tablety a 200 mg tablety“. US Food and Drug Administration. Citováno 2014-10-12.

[3] Sprandel, KA .; Rodvold, KA. (2003). "Bezpečnost a snášenlivost fluorochinolonů". Clin základní kámen. Suppl 3: S29–36. doi:10.1016 / s1098-3597 (03) 90027-5. PMID 14992418.

[pmid9449270-4] Chodosh S, Lakshminarayan S, Swarz H, Breisch S (leden 1998). „Účinnost a bezpečnost 10denní léčby 400 nebo 600 miligramů grepafloxacinu jednou denně pro léčbu akutních bakteriálních exacerbací chronické bronchitidy: srovnání s 10denní kúrou 500 miligramů ciprofloxacinu dvakrát denně“. Antimicrob. Agenti Chemother. 42 (1): 114–20. doi:10.1128 / AAC.42.1.114. PMC 105465. PMID 9449270.

[pmid9484875-5] Langan CE, Cranfield R, Breisch S, Pettit R (prosinec 1997). „Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie grepafloxacinu versus amoxycilinu u pacientů s akutní bakteriální exacerbací chronické bronchitidy“. J. Antimicrob. Chemother. 40 Suppl A: 63–72. doi:10.1093 / jac / 40.suppl_1.63. PMID 9484875. Citováno 2014-10-12.

[pmid10588313-6] Langan CE, Zuck P, Vogel F, McIvor A, Peirzchala W, Smakal M, Staley H, Marr C (říjen 1999). „Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie krátkodobého (5denního) grepafloxacinu versus 10denního klarithromycinu u pacientů s akutní bakteriální exacerbací chronické bronchitidy“. J. Antimicrob. Chemother. 44 (4): 515–23. doi:10.1093 / jac / 44.4.515. PMID 10588313. Citováno 2014-10-12.

[pmid9484876-7] O'Doherty B, Holanďan DA, Pettit R, Maroli A (prosinec 1997). „Randomizovaná, dvojitě zaslepená, srovnávací studie s grepafloxacinem a amoxycilinem v léčbě pacientů s komunitně získanou pneumonií“. J. Antimicrob. Chemother. 40 Suppl A: 73–81. doi:10.1093 / jac / 40.suppl_1.73. PMID 9484876. Citováno 2014-10-12.

[pmid10719006-8] Felmingham D (březen 2000). „Respirační patogeny: hodnocení vzorců rezistence v Evropě a potenciální role grepafloxacinu jako léčby pacientů s infekcemi způsobenými těmito organismy“. J. Antimicrob. Chemother. 45 (90002): 1–8. doi:10.1093 / jac / 45.suppl_2.1. PMID 10719006. Citováno 2014-10-12.

[pmid9484871-9] Ridgway GL, Salman H, Robbins MJ, Dencer C, Felmingham D (prosinec 1997). „In vitro aktivita grepafloxacinu proti Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Ureaplasma urealyticum a Legionella spp.“. J. Antimicrob. Chemother. 40 Suppl A: 31–4. doi:10.1093 / jac / 40.suppl_1.31. PMID 9484871. Citováno 2014-10-12.

[pmid9785106-10] McCormack WM, Martin DH, Hook EW, Jones RB (1998). „Denní perorální podání grepafloxacinu vs. perorální doxycyklin dvakrát denně při léčbě endocervikální infekce Chlamydia trachomatis“. Infect Dis Obstet Gynecol. 6 (3): 109–15. doi:10.1155 / S1064744998000210. PMC 1784789. PMID 9785106.

[11] Hagen, S.E .; Domagala, J. M .; Heifetz, C. L .; Johnson, J. (1991). "Syntéza a biologická aktivita 5-alkyl-1,7,8-trisubstituovaných-6-fluorchinolin-3-karboxylových kyselin". Journal of Medicinal Chemistry. 34 (3): 1155–61. doi:10.1021 / jm00107a040. PMID 2002456.

[12] WO 8906649 ; eidem, US patent 4 920 120 (1989, 1990, Warner-Lambert).

[13] Hagen, S.E .; Domagala, J. M. (1990). "Syntéza 5-methyl-4-oxochinolinkarboxylových kyselin". Journal of Heterocyclic Chemistry. 27 (6): 1609. doi:10,1002 / jhet. 5570270616.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]