Inhibitor fosfoinositid 3-kinázy - Phosphoinositide 3-kinase inhibitor
A inhibitor fosfoinositid 3-kinázy (Inhibitor PI3K) je třída léčivých přípravků, která funguje tak, že inhibuje jednu nebo více z nich fosfoinositid 3-kináza enzymy, které jsou součástí Cesta PI3K / AKT / mTOR, důležitá signální cesta pro mnoho buněčných funkcí, jako je kontrola růstu, metabolismus a překlad zahájení. V této cestě existuje mnoho složek, jejichž inhibice může vést k potlačení nádoru.[1] Tyto protinádorové léky jsou příklady cílená terapie.[2][3]
Existuje celá řada různých tříd a izoformy z PI3Ks.[4] PI3K třídy 1 mít katalytickou podjednotku známou jako p110, se čtyřmi typy (izoformy) - p110 alfa, p110 beta, p110 gama a delta p110.[5] Studované inhibitory inhibují jednu nebo více izoforem PI3K třídy I.[6][7]
Aktivně jsou vyšetřováni na léčbu různých druhů rakoviny,[8][9][10] samostatně i v kombinaci.[11]
Rovněž se o nich uvažuje zánětlivé onemocnění dýchacích cest.[4][6]
Účinky inhibice různých izoforem
Inhibice různých izoforem p110 může mít různé účinky.[12] např. PTEN -negativní nádory mohou být citlivější na inhibitory p110p.[12]
![[ikona]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/1c/Wiki_letter_w_cropped.svg/20px-Wiki_letter_w_cropped.svg.png){kind=small} | Tato sekce potřebuje expanzi. Můžete pomoci přidávat k tomu. (Ledna 2017) |
Pozoruhodné příklady
- Wortmannin: an nevratný inhibitor PI3K.
- LY294002:[6] A reverzibilní inhibitor PI3K.
- hibiscone C: an nevratný inhibitor PI3K.
Schválení
- Idelalisib (Inhibitor PI3K Delta) FDA schválen v červenci 2014 pro relabující nebo refrakterní chronickou lymfocytární leukémii (CLL) v kombinaci s rituximab, relabující malý lymfocytární lymfom u pacientů, kteří podstoupili alespoň dvě předchozí systémové terapie, a folikulární lymfom 3. linie u pacientů, kteří podstoupili alespoň dvě předchozí systémové terapie.[13]
- Copanlisib (Inhibitor PI3K, převážně proti PI3K-α a PI3K-δ) FDA schválen v září 2017 pro léčbu dospělých pacientů s relapsem folikulární lymfom (FL), kteří podstoupili alespoň dvě předchozí systémové terapie.[14]
- Duvelisib (perorální duální inhibitor PI3K-delta a PI3K-gama) schválila FDA duvelisib dne 24. září 2018. Duvelisib je schválen pro léčbu dospělých pacientů s relabující nebo refrakterní chronickou lymfocytární leukemií / malým lymfocytickým lymfomem (CLL / SLL) po alespoň dvě předchozí terapie a relabovaný nebo refrakterní folikulární lymfom (FL) po alespoň dvou předchozích systémových terapiích.[15]
- Alpelisib (BYL719), alfa-specifický inhibitor PI3K,[16] schváleno FDA v květnu 2019 pro použití v kombinaci s endokrinní terapií fulvestrantem pro léčbu HR-pozitivního a HER2 / neu-negativního karcinomu prsu.[17]
Klinický vývoj
Pozdní fáze
- Taselisib, má potenciální selektivitu pro izoformu PI3Kα. 1,2. Ve studiích pro rakovinu prsu a rakovinu plic.
- Perifosin, pro kolorektální karcinom a mnohočetný myelom. (zrušen 2013)
- Idelalisib[18] také pro chronická lymfocytární leukémie.[19] Kombinace léčiv fáze 3 Zkoušky v první linii CLL a druhé linii NHL byly v roce 2016 ukončeny kvůli zvýšené toxicitě a úmrtnosti.[20]
- Idelalisib pro folikulární lymfom. Studie optimalizace dávky[21]
- Buparlisib (BKM120 )[22][23] pro HR + / HER2 pokročilé endokrinně rezistentní rakovina prsu - povzbudivé výsledky v prosinci 2015.[24]
- Duvelisib (IPI-145), nový inhibitor PI3K delta a gama,[25] zejména u hematologických malignit a zánětlivých stavů.[26] Zahájila 4 zkušební fáze 3, ale v listopadu 2016 ji společnost Infinity exkluzivně licencovala pro Verastem.
- Umbralisib, (TGR 1202), perorální inhibitor PI3K delta (dříve známý jako RP5264).[27] „prokázal slibnou účinnost s vynikajícím profilem toxicity ve srovnání s idelalisibem“[28] Nyní v ph3 pro CLL.[29] 3letá data (včetně folikulárního lymfomu a DLBCL) oznámena v červnu 2016.[30] Jednou denně. Pod názvem Umbralisib a v kombinovaných studiích pro různé lymfomy.[31]
- Copanlisib (BAY 80-6946 ), převážně inhibuje izoformy PI3Kα, δ.[32] pro indolentní non-Hodgkinův lymfom.[28]
V / spuštění klinické studie fáze II:
- PX-866[33][34][35] V roce 2010 Zahájení 4 studií fáze II pro solidní nádory.[36] Smíšené výsledky od roku 2012.
- Dactolisib[37] První do klinických studií v roce 2006.[38] PI3K /mTOR duální inhibitor.[39]
- CUDC-907, Také HDAC inhibitor. Ve fázi 2 klinické studie pro pokročilé rakovina štítné žlázy.[40]
- Voxtalisib (SAR245409, XL765), inhibitor 4 izoforem PI3K (p110a, p110p, p110y a p110δ) a slabší inhibitor mTOR. Ve studii pro B-buněčné lymfomy, např. CLL a folikulární lymfom.[41][42]
Raná fáze
S oznámením výsledků fáze I:
- CUDC-907, Také HDAC inhibitor.[43] V roce 2016 bylo hlášeno, že vykazuje slibné předběžné důkazy o odpovědi u pacientů s difúzní velký B-buněčný lymfom.[44][45] Ve fázi 2 klinické studie pro pokročilé rakovina štítné žlázy.[40]
- ME-401, Inhibitor PI3K-delta.[46]
- IPI-549, inhibitor PI3K-gama, ve fázi 1 pro různé druhy rakoviny.[47] Výsledky fáze I byly oznámeny v září 2016.[48]
- SF1126[49][50][51] Byly předloženy některé časné klinické údaje.[52][53][54] První PI3KI „lék na vzácná onemocnění“ pro B-buňky chronická lymfocytární leukémie (CLL).[55] SF1126 je první inhibitor kinázy PI-3, který vstoupil do klinických studií u dětí s rakovinou prostřednictvím konsorcia NANT.[Citace je zapotřebí ]
V rané fázi klinických studií[10]
- RP6530, Dual PI3K delta / gama inhibitor pro lymfomy.[56]
- INK1117, inhibitor PI3K-alfa ve fázi I.[57]
- pictilisib[58] (GDC-0941)[59][60][61] IC50 3 nM.
- XL147 (také známý jako SAR245408)[62]
- Palomid 529[63]
- GSK1059615 Zkouška fáze I tohoto léčiva byla ukončena z důvodu nedostatečné expozice po jednorázovém a opakovaném podání.[64]
- ZSTK474,[65] silný inhibitor proti p110a.
- PWT33597, duální PI3K-alfa /mTOR inhibitor - pro pokročilé solidní nádory.[66] IND v polovině roku 2011.[67] Fáze I nábor.[68]
Ostatní
- IC87114[6] selektivní inhibitor p110δ. Má IC50 100 nM pro inhibici p110-δ.
- TG100–115, inhibuje všechny čtyři izoformy, ale má 5–10krát lepší účinnost proti p110-γ a p110-δ.
- CAL263[69]
- RP6503, Dual PI3K delta / gama inhibitor pro léčbu astmatu a CHOPN (pozdní preklinické stádium).[70][71]
- PI-103[72] Duální PI3K-mTOR inhibitor.[73]
- GNE-477 je inhibitor PI3K-alfa a mTOR s hodnotami IC50 4 nM a 21 nM.
- AEZS-136, také inhibuje Erk1 / 2.[74]
Viz také
- Cesta PI3K / AKT / mTOR pro inhibitory AKT a mTOR po směru od PI3K
- P110δ # Farmakologie, P110δ (PI3K-delta) jako lékový cíl
Reference
- ^ Kurtz JE, Ray-Coquard I (červenec 2012). "Inhibitory PI3 kinázy na klinice: aktualizace". Protinádorový výzkum. 32 (7): 2463–70. PMID 22753702.
- ^ „Inhibitory PI3K: Cílení na více cest progrese nádoru“. 2003. Archivovány od originál 28. února 2009.
- ^ Neri LM, Borgatti P, Tazzari PL, Bortul R, Cappellini A, Tabellini G a kol. (Leden 2003). „Zapojení fosfoinositid 3-kinázy / AKT1 dráhy do rezistence leukemických buněk na lék a kyselinu all-trans-retinovou“. Výzkum molekulární rakoviny. 1 (3): 234–46. PMID 12556562.
- ^ A b Ito K, Caramori G, Adcock IM (duben 2007). „Terapeutický potenciál inhibitorů fosfatidylinositol 3-kinázy při zánětlivých onemocněních dýchacích cest“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 321 (1): 1–8. doi:10.1124 / jpet.106.111674. PMID 17021257.
- ^ Výsledky studie poskytují důvody pro použití inhibitorů PI3K v terapeutickém prostředí. News-medical.net. Citováno 2010-11-05.
- ^ A b C d Crabbe T (duben 2007). "Zkoumání potenciálu inhibitorů PI3K pro zánět a rakovinu". Transakce biochemické společnosti. 35 (Pt 2): 253–6. doi:10.1042 / BST0350253. PMID 17371252.
- ^ Stein RC (září 2001). „Vyhlídky na inhibici fosfoinositid 3-kinázy jako léčby rakoviny“. Rakovina související s endokrinním systémem. 8 (3): 237–48. CiteSeerX 10.1.1.324.8135. doi:10.1677 / erc.0.0080237. PMID 11566615.
- ^ Flanagan (prosinec 2008). „Nulování na PI3K Pathway“. Archivovány od originál dne 24.01.2013.
- ^ Wu P, Liu T, Hu Y (2009). „Inhibitory PI3K pro léčbu rakoviny: čeho bylo dosud dosaženo?“. Současná léčivá chemie. 16 (8): 916–30. doi:10.2174/092986709787581905. PMID 19275602.
- ^ A b Maira SM, Stauffer F, Schnell C, García-Echeverría C (únor 2009). „Inhibitory PI3K pro léčbu rakoviny: kde stojíme?“. Transakce biochemické společnosti. 37 (Pt 1): 265–72. doi:10.1042 / BST0370265. PMID 19143644.
- ^ Heavey S, O'Byrne KJ, Gately K (duben 2014). "Strategie pro společné cílení na cestu PI3K / AKT / mTOR v NSCLC". Recenze léčby rakoviny. 40 (3): 445–56. doi:10.1016 / j.ctrv.2013.08.006. PMID 24055012.
- ^ A b Inhibitory fosforinositidu 3-kinázy specifické pro izoformy mají výrazné účinky na pevné nádory. 2010
- ^ „FDA schvaluje Zydelig pro tři typy rakoviny krve“. US Food and Drug Administration. 23. července 2014.
- ^ „FDA schvaluje novou léčbu dospělých s relabujícím folikulárním lymfomem“. US Food and Drug Administration. 14. září 2017.
- ^ „Schválení FDA pro duvelisib (COPIKTRA, Verastem, Inc.) pro dospělé pacienty s relabující nebo refrakterní chronickou lymfocytární leukemií (CLL) nebo malým lymfocytovým lymfomem (SLL)“. US Food and Drug Administration. 24. září 2018.
- ^ Noví agenti slibují proti rakovině prsu rezistentní na endokrinní systém. Červenec 2016
- ^ „FDA schvaluje první inhibitor PI3K pro rakovinu prsu“. 2019-05-24.
- ^ "Hledání: CAL101 - Výsledky seznamu - ClinicalTrials.gov". clintrials.gov.
- ^ Wu M, Akinleye A, Zhu X (květen 2013). „Nová činidla pro chronickou lymfocytární leukémii“. Journal of Hematology & Oncology. 6: 36. doi:10.1186/1756-8722-6-36. PMC 3659027. PMID 23680477.
- ^ Postup podle článku 20 EMA pro Idelalisib
- ^ Číslo klinického hodnocení NCT02536300 pro "Studie optimalizace dávky idelalisibu u folikulárního lymfomu" na ClinicalTrials.gov
- ^ Číslo klinického hodnocení NCT01068483 pro "Bezpečnost monoterapie BKM120 u pacientů s pokročilým solidním nádorem" na ClinicalTrials.gov
- ^ Číslo klinického hodnocení NCT01132664 pro „Fázi 1b / 2 studie BKM120 Plus trastuzumabu u pacientů s HER2-pozitivním karcinomem prsu“ na ClinicalTrials.gov
- ^ Inhibitor PI3K proniká endokrinně rezistentní rakovinou prsu. Prosince 2015
- ^ „Infinity zahajuje dva pokusy fáze 1 s IPI-145, silným inhibitorem PI3K Delta a gama“. finanznachrichten.de. 31. října 2011.
- ^ „Infinity zahajuje dvě klinické studie fáze 1 IPI-145 pro hematologické malignity“. Citováno 28. listopadu 2011.
- ^ „Vyhodnoťte bezpečnost a účinnost TGR 1202 u pacientů s recidivujícími nebo refrakterními hematologickými malignitami“. clintrials.gov.
- ^ A b „Novinka BTK, PI3K inhibitory na Horizon for Relapsed CLL. Březen 2016“. Archivovány od originál dne 2016-04-05. Citováno 2016-03-22.
- ^ Terapeutické zaměření - TG může těžit ze Zydelig Setback. Březen 2016
- ^ TG Therapeutics Inc .: TG Therapeutics, Inc. oznamuje prvního pacienta zařazeného do zkušební fáze 2b UNITY-DLBCL zaměřené na registraci. Červen 2016
- ^ Data pro sledování kombinace TGR-1202 (umbralisib) plus Ibrutinibu u pacientů s relabující nebo refrakterní CLL a MCL. 2017
- ^ Společnost Bayer představí nová data o rostoucím onkologickém potrubí. duben 2013 Archivováno 14. 04. 2013 na Wayback Machine
- ^ Howes AL, Chiang GG, Lang ES, Ho CB, Powis G, Vuori K, Abraham RT (září 2007). „Inhibitor fosfatidylinositol 3-kinázy, PX-866, je silným inhibitorem motility a růstu rakovinných buněk v trojrozměrných kulturách.“. Molecular Cancer Therapeutics. 6 (9): 2505–14. doi:10.1158 / 1535-7163.MCT-06-0698. PMID 17766839.
- ^ PX-866 červen 2010[trvalý mrtvý odkaz ]
- ^ Číslo klinického hodnocení NCT00726583 pro „Fáze I Zkouška orálního PX-866“ na ClinicalTrials.gov
- ^ „POUZE zahajuje čtyřfázový zkušební program II s perorálním inhibitorem PI3K“. 4. listopadu 2010.
- ^ Liu TJ, Koul D, LaFortune T, Tiao N, Shen RJ, Maira SM a kol. (Srpen 2009). „NVP-BEZ235, nový duální fosfatidylinositol 3-kináza / cíl savců inhibitoru rapamycinu, vyvolává mnohostranné protinádorové aktivity v lidských gliomech“. Molecular Cancer Therapeutics. 8 (8): 2204–10. doi:10.1158 / 1535-7163.MCT-09-0160. PMC 2752877. PMID 19671762.
- ^ Číslo klinického hodnocení NCT00620594 pro „Fázi I / II studie BEZ235 u pacientů s pokročilými solidními malignitami obohacenými o pacienty s pokročilým karcinomem prsu“ na ClinicalTrials.gov
- ^ Serra V, Markman B, Scaltriti M, Eichhorn PJ, Valero V, Guzman M a kol. (Říjen 2008). „NVP-BEZ235, duální inhibitor PI3K / mTOR, zabraňuje signalizaci PI3K a inhibuje růst rakovinných buněk aktivací mutací PI3K“. Výzkum rakoviny. 68 (19): 8022–30. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-1385. PMID 18829560.
- ^ A b Léčba CUDC-907 u lidí s metastatickým a lokálně pokročilým karcinomem štítné žlázy
- ^ Voxtalisib pro CLL a B-buněčné lymfomy Březen 2018
- ^ Studie vyšetřovací SAR245409 u pacientů s určitým lymfomem nebo leukémií
- ^ Business Wire (2011-11-16). „Curis představuje údaje o PI3K a HDAC inhibitoru CUDC-907 na sympoziu AACR-NCI-EORTC 2011“. Ulice.
- ^ Nový duální inhibitor HDAC / PI3K hodnocený u lymfomu, myelomu. Duben 2016
- ^ Duální HDAC, PI3K inhibitor aktivní u lymfomu, myelomu. Duben 2016
- ^ Nový inhibitor PI3K Delta pro léčbu rakoviny krve ukazuje slib v rané klinické studii 2. května 2016. Ines Martins Archivováno 6. května 2016 na adrese Wayback Machine
- ^ Infinity poskytuje aktualizaci společnosti ... Květen 2016
- ^ IPI-549 brzy klinický. Září 2016
- ^ Definice inhibitoru pan-PI3K / mTOR SF1126 - National Cancer Institute Drug Dictionary. Cancer.gov. Citováno 2010-11-05.
- ^ „Inhibitor kinázy PI3 kinázy Semafore SF1126 je konjugát zaměřený na cévy v klinických studiích fáze I v pevných nádorech a mnohočetném myelomu“ (Tisková zpráva). Semafore Pharmaceuticals. 15. dubna 2008. Citováno 3. listopadu 2010.
- ^ Číslo klinického hodnocení NCT00907205 pro „Studii eskalace dávky SF1126, inhibitoru PI3 kinázy (PI3K), který je dán intravenózní (IV) infuzí u pacientů se solidními nádory (SF112600106)“ v ClinicalTrials.gov
- ^ Peptidické proléčivo Semafore SF1126 prokazuje klinickou aktivitu u chronické lymfocytární leukémie. News-medical.net. Citováno 2010-11-05.
- ^ Aktualizace nového produktu Prodrug Dual mTOR ‐ PI3K Inhibitor SF1126 Archivováno 16. července 2011 v Wayback Machine
- ^ Semafore Pharmaceuticals. „Semafore Pharmaceuticals ohlašuje na výročním zasedání AACR 2011 prezentaci upozorňující na aktivitu multi-kinázy, inhibitoru PI3K / mTOR SF1126“. GlobeNewswire News Room.
- ^ „Semafore Pharmaceuticals dostává označení FDA pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění pro SF1126 při léčbě chronické lymfocytární leukémie“. 9. listopadu 2010.
- ^ Rhizen Pharmaceuticals SA. „Společnost Rhizen Pharmaceuticals S.A. oznamuje zahájení studie„ First in Human “fáze 1 s RP6530, duálním inhibitorem PI3K delta / gama, u pacientů s hematologickými malignitami.“. GlobeNewswire News Room.
- ^ „Intellikine zahajuje studii eskalace dávky INK1117 fáze I u rakoviny“. 12. října 2011.
- ^ Sarker D, Ang JE, Baird R, Kristeleit R, Shah K, Moreno V a kol. (Leden 2015). „První studie humánní fáze I s pictilisibem (GDC-0941), silným inhibitorem fosfatidylinositol-3-kinázy (PI3K) třídy I, u pacientů s pokročilými solidními tumory“. Klinický výzkum rakoviny. 21 (1): 77–86. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-14-0947. PMC 4287394. PMID 25370471.
- ^ Číslo klinického hodnocení NCT00974584 pro „Studii bezpečnosti a farmakologie inhibitoru PI3-kinázy GDC-0941 v kombinaci s paklitaxelem a karboplatinou s nebo bez bevacizumabu u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic“ na ClinicalTrials.gov
- ^ Číslo klinického hodnocení NCT00876109 pro „Studii GDC-0941 u účastníků s lokálně pokročilými nebo metastatickými tuhými nádory, u nichž standardní terapie buď neexistuje, nebo se prokázala jako neúčinná nebo netolerovatelná“ na ClinicalTrials.gov
- ^ Číslo klinického hodnocení NCT00876122 pro „Studii GDC-0941 u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým pevným nádorem nebo non-Hodgkinovým lymfomem, u nichž standardní léčba buď neexistuje, nebo se prokázala jako neúčinná nebo netolerovatelná“ na ClinicalTrials.gov
- ^ Číslo klinického hodnocení NCT01042925 pro „Studii XL147 (SAR245408) v kombinaci s trastuzumabem nebo paclitaxelem a trastuzumabem u subjektů s metastatickým karcinomem prsu, u kterých došlo k progresi v předchozím režimu založeném na trastuzumabu“ na ClinicalTrials.gov
- ^ Číslo klinického hodnocení NCT01033721 pro „Fázu I studie palomidu 529 a duálního inhibitoru TORC1 / 2 dráhy PI3K / Akt / mTOR pro pokročilou makulární degeneraci související s věkem (P52901)“ na ClinicalTrials.gov
- ^ „GSK Clinical Register: PIK111051“. Archivovány od originál dne 2012-07-12.
- ^ Bezpečnostní studie orálního ZSTK474 u pacientů s rakovinou
- ^ Společnost Pathway získala podporu ve výši 7,5 mil. USD, aby se stala vedoucím inhibitoru PI3K / mTOR v klinickém vývoji. 25. května 2011
- ^ „Archivovaná kopie“. Archivovány od originál dne 25. 07. 2011. Citováno 2011-06-01.CS1 maint: archivovaná kopie jako titul (odkaz)
- ^ „Pathway Therapeutics oznamuje jmenování Marka Perryho a Dr. Paula Goddarda do její správní rady - Business Wire“. businesswire.com. 15. srpna 2011.
- ^ Studie zkoumající účinky CAL-263 u subjektů s alergickou rýmou vystavenou alergenům v environmentální komoře
- ^ http://rhizen.com/News%20&%20PR/Rhizen_Press%20Release_ATS_May'13.pdf[trvalý mrtvý odkaz ]
- ^ http://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/ajrccm-conference.2013.187.1_MeetingAbstracts.A3880
- ^ Werzowa J, Koehrer S, Strommer S, Cejka D, Fuereder T, Zebedin E, Wacheck V (únor 2011). „Vertikální inhibice dráhy mTORC1 / mTORC2 / PI3K vykazuje synergické účinky proti melanomu in vitro a in vivo“. The Journal of Investigative Dermatology. 131 (2): 495–503. doi:10.1038 / jid.2010.327. PMC 3016554. PMID 21048785.
- ^ Fan QW, Cheng C, Hackett C, Feldman M, Houseman BT, Nicolaides T a kol. (Listopad 2010). „Akt a autofagie spolupracují na podpoře přežití gliomu rezistentního na léky“. Vědecká signalizace. 3 (147): ra81. doi:10.1126 / scisignal.2001017. PMC 3001107. PMID 21062993.
- ^ http://www.marketwatch.com/story/aeterna-zentaris-presents-preclinical-data-for-its-anti-cancer-pi3k-erk-12-inhibitor-aezs-136-at-aacr-meeting-2012- 04-03-73000
Další čtení
- Williams R, Berndt A, Miller S, Hon WC, Zhang X (srpen 2009). "Forma a flexibilita ve fosfoinositid 3-kinázách". Transakce biochemické společnosti. 37 (Pt 4): 615–26. doi:10.1042 / BST0370615. PMID 19614567.