Antimetabolit - Antimetabolite - Wikipedia

Droga methotrexát (vpravo) je antimetabolit, který narušuje metabolismus kyselina listová (vlevo, odjet).

An antimetabolit je chemická látka, která inhibuje použití a metabolit, což je další chemická látka, která je součástí normálu metabolismus.[1] Tyto látky mají často podobnou strukturu jako metabolit, s nímž interferují, jako například antifoláty které narušují používání kyselina listová; tím pádem, kompetitivní inhibice může nastat a může mít přítomnost antimetabolitů toxický účinky na buňky, například zastavení růst buněk a buněčné dělení, takže tyto sloučeniny se používají jako chemoterapie na rakovinu.[2]

Funkce

Léčba rakoviny

Antimetabolity lze použít v léčba rakoviny,[3] protože interferují s produkcí DNA, a tedy s buněčným dělením a růstem nádoru. Protože rakovinné buňky tráví více času dělením než jiné buňky, inhibice buněčného dělení poškozuje nádorové buňky více než jiné buňky. Antimetabolitová léčiva se běžně používají k léčbě leukémie, rakoviny prsu, vaječníků a gastrointestinálního traktu, jakož i jiných typů rakoviny.[4] V Anatomický terapeutický systém chemické klasifikace antimetabolitová léčiva proti rakovině jsou klasifikována pod L01B.

Antimetabolity obecně zhoršují mechanismus replikace DNA, a to buď zabudováním chemicky pozměněných nukleotidů, nebo snížením přísunu deoxynukleotidů potřebných pro replikaci DNA a buněčnou proliferaci.

Mezi příklady antimetabolitů proti rakovině patří mimo jiné následující:

Antimetabolity se maskují jako a purin (azathioprin, merkaptopurin ) nebo a pyrimidin, chemikálie, které se stávají stavebními kameny DNA. Zabraňují tomu, aby se tyto látky během DNA začleňovaly do DNA S fáze (z buněčný cyklus ), zastavení normálního vývoje a dělení buněk.[6] Antimetabolity také ovlivňují syntézu RNA. Nicméně proto thymidin se používá v DNA, ale ne v RNA (kde uracil místo toho se používá), inhibice syntézy thymidinu pomocí thymidylát syntáza selektivně inhibuje syntézu DNA nad syntézu RNA.

Díky své účinnosti jsou tyto léky nejpoužívanější cytostatika. Soutěž o závazné stránky enzymy které se účastní základních biosyntetických procesů a následné inkorporace těchto biomolekul do nukleové kyseliny, inhibuje jejich normální funkci nádorových buněk a spouští se apoptóza, proces buněčné smrti. Kvůli tomuto způsobu působení má většina antimetabolitů vysokou specificitu buněčného cyklu a může se zaměřit na zastavení replikace DNA rakovinných buněk.[7]

Antibiotika

Antimetabolity mohou také být antibiotika, jako sulfanilamid léky, které inhibují dihydrofolát syntéza v bakteriích soutěžit s kyselina para-aminobenzoová (PABA).[8] PABA je potřebná při enzymatických reakcích, při kterých vzniká kyselina listová, která působí jako koenzym při syntéze purinů a pyrimidinů, stavebních kamenů DNA. Savci syntetizují svoji vlastní kyselinu listovou, takže na ně nemají vliv inhibitory PABA, které selektivně ničí bakterie. Sulfanilamidové léky nejsou jako antibiotika používaná k léčbě infekcí. Místo toho fungují tak, že mění DNA uvnitř rakovinných buněk, aby zabránili jejich růstu a množení. Protinádorová antibiotika jsou třídou antimetabolitů, které jsou nespecifické pro buněčný cyklus. Působí vazbou na molekuly DNA a brání syntéze RNA (kyseliny ribonukleové), což je klíčový krok při tvorbě proteinů, které jsou nezbytné pro přežití rakovinných buněk.[9]

Antracykliny jsou protinádorová antibiotika, která interferují s enzymy podílejícími se na kopírování DNA během buněčný cyklus.[4]

Mezi příklady antracyklinů patří:

Protinádorová antibiotika, která nejsou antracykliny, zahrnují:[4]

Jiná použití

Antimetabolity, zejména mitomycin C. (MMC), se běžně používají v Americe a Japonsku jako doplněk k trabekulektomie, chirurgický zákrok k léčbě glaukom.[11]

Ukázalo se, že antimetabolity ubývají fibróza operativních stránek. Jeho použití tedy následuje po externím dakryocystorinostomie, postup pro správu obstrukce nasolakrimálního potrubí, je předmětem výzkumu.[12]

Intraoperační aplikace antimetabolitů, jmenovitě mitomycin C. (MMC) a 5-fluorouracil (5-FU), je v současné době testován na jeho účinnost řízení pterygium.[13]

Typy

Mezi hlavní kategorie těchto léků patří:[14][15]

  • základní analogy (změněno nukleové báze ) - struktury, které mohou nahradit normální nukleové báze v nukleové kyseliny. To znamená, že tyto molekuly jsou dostatečně strukturně podobné základním složkám DNA, ve kterých mohou být substituovány. Jelikož se však po začlenění do DNA mírně liší od normálních bází, produkce DNA se zastaví a buňka zemře .
  • nukleosidové analogy – nukleosid alternativy, které se skládají z a nukleová kyselina analogové a cukr. To znamená, že se jedná o stejné báze jako výše, ale s přidanou skupinou cukru. U nukleosidových analogů lze změnit buď bazickou, nebo cukernou složku. Jsou dostatečně podobné molekulám používaným k vytváření buněčné DNA, které jsou buňkou inkorporovány do její DNA, ale natolik odlišné, že po přidání DNA buňky zastaví růst buněk.
  • nukleotidové analogy – nukleotidy alternativy, které se skládají z a nukleová kyselina, a cukr a 1–3 fosfáty. To znamená, že tyto molekuly vypadají přesně jako kousky použité k vytvoření DNA v buňce a mohou být začleněny do DNA rostoucí buňky. Protože však jde o analogy, a proto se mírně liší od běžných nukleotidů, což způsobuje zastavení růstu buňky a smrt buňky.
  • antifoláty - chemikálie, které blokují působení kyselina listová (vitamin B9), který je potřebný pro tvorbu DNA a umožnění růstu buněk.

Nukleové báze, nukleotidy a nukleosidy

Viz také

Reference

  1. ^ Smith, A. L. (1997). Oxfordský slovník biochemie a molekulární biologie. Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. p. 43. ISBN  978-0-19-854768-6.
  2. ^ Peters GJ, van der Wilt CL, van Moorsel CJ, Kroep JR, ​​Bergman AM, Ackland SP (2000). „Základ pro účinnou kombinovanou chemoterapii rakoviny s antimetabolity“. Pharmacol. Ther. 87 (2–3): 227–53. doi:10.1016 / S0163-7258 (00) 00086-3. PMID  11008002.
  3. ^ Antineoplastické + antimetabolity v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
  4. ^ A b C „Jak fungují chemoterapeutické léky“. Americká rakovinová společnost.
  5. ^ A b Matera, Carlo; Gomila, Alexandre M. J .; Camarero, Núria; Libergoli, Michela; Soler, Concepció; Gorostiza, Pau (2018). "Fotoswitchovatelný antimetabolit pro cílenou fotoaktivovanou chemoterapii". Journal of the American Chemical Society. 140 (46): 15764–15773. doi:10.1021 / jacs.8b08249. hdl:2445/126377. ISSN  0002-7863. PMID  30346152.
  6. ^ Takimoto CH, Calvo E. "Principy onkologické farmakoterapie" v Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Management rakoviny: Multidisciplinární přístup. 11 vyd. 2008.
  7. ^ Avendano, Carmen & Menendez Carlos J. (2015). Léčivá chemie protinádorových léků (2. vyd.). Elsevierova věda.
  8. ^ „Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action“ (2. vydání), R. B. Silverman, 2004.
  9. ^ "Druhy chemoterapeutických léků". Tréninkové moduly SEER.
  10. ^ Mashita, Takato; Kowada, Toshiyuki; Takahashi, Hiroto; Matsui, Toshitaka; Mizukami, Shin (2019). „Kvantitativní řízení aktivity dihydrofolátreduktázy na základě vlnové délky založené na fotochromním isosteru inhibitoru“. ChemBioChem. 20 (11): 1382–1386. doi:10.1002 / cbic.201800816. ISSN  1439-4227. PMID  30656808. S2CID  58567138.
  11. ^ Siriwardena, D; Edmunds, B; Wornald, RP; Khaw, PT (2004). „Národní průzkum užívání antimetabolitů v chirurgii glaukomu ve Velké Británii“. British Journal of Ophthalmology. 88 (7): 873–876. doi:10.1136 / bjo.2003.034256. PMC  1772249. PMID  15205228.
  12. ^ Gaga-White, Linda; LaMear, William; Paleri, Vinidh; Robson, Andrew; Bearn, Michae (1. srpna 2003). „Chirurgické přístupy a použití antimetabolitů v dakryocystorinostomii: metaanalýza“. Otolaryngologie - chirurgie hlavy a krku. 129 (2): P205. doi:10.1016 / S0194-59980301253-1 (neaktivní 11. 11. 2020).CS1 maint: DOI neaktivní od listopadu 2020 (odkaz)
  13. ^ Kareem, AA; Farhood, QK; Alhammami, HA (2012). „Využití antimetabolitů jako doplňkové léčby při chirurgické léčbě pterygia“. Klinická oftalmologie. 6: 1849–1854. doi:10,2147 / OPTH.S38388. PMC  3497463. PMID  23152665.
  14. ^ Woolley, D. W. Studie antimetabolitů. New York: John Wiley & Sons, Inc .; London: Chapman & Hall, Ltd. ISBN  9780471960300.
  15. ^ Leumann CJ (2002). "Analogy DNA: od supramolekulárních principů k biologickým vlastnostem". Bioorg. Med. Chem. 10 (4): 841–54. doi:10.1016 / S0968-0896 (01) 00348-0. PMID  11836090.

externí odkazy