Streptozotocin - Streptozotocin

Streptozotocin
Streptozocin (Haworth). Svg
Klinické údaje
Obchodní názvyZanosar
MedlinePlusa684053
Těhotenství
kategorie
  • NÁS: D (Důkaz rizika)
Trasy z
správa		Intravenózní
ATC kód
Právní status
Právní status
  • Obecně: ℞ (pouze na předpis)
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost17–25% (100% v případě IV)
MetabolismusJátra, ledviny
Odstranění poločas rozpadu35–40 minut
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC8H15N3Ó7
Molární hmotnost265.222 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Streptozotocin nebo streptozocin (HOSPODA, USP ) (STZ) je přirozeně se vyskytující alkylační antineoplastické činidlo, které je zvláště toxické pro produkci inzulínu beta buňky z slinivka břišní u savců. Používá se v lék pro léčbu určitých rakoviny Langerhansových ostrůvků a používá se v lékařském výzkumu k výrobě zvířecí model pro hyperglykémie a Alzheimerova choroba ve velké dávce, stejně jako cukrovka typu 2 nebo cukrovka 1. typu s několika nízkými dávkami.

Používání

Streptozotocin je schválen USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu metastazující rakovina buňky ostrůvků pankreatu. Protože s sebou nese značné riziko toxicity a rakovinu léčí jen zřídka, jeho použití je obecně omezeno na pacienty, jejichž rakovinu nelze odstranit chirurgickým zákrokem. U těchto pacientů může streptozotocin zmenšit velikost nádoru a snížit příznaky (zejména hypoglykémie kvůli nadměrnému inzulín vylučování inzulinomy ).[1] Typická dávka je 500 mg / m2/ den intravenózní injekcí po dobu 5 dnů, opakovaných každých 4–6 týdnů.

Kvůli vysoké toxicitě pro beta buňky se ve vědeckém výzkumu již dlouho používá k indukci streptozotocinu insulitida a cukrovka pokusná zvířata.[2] Streptozotocin se také používá k modelování Alzheimerovy choroby prostřednictvím ztráty paměti u myší.[3]

Mechanismus

Streptozotocin je glukosamin -nitrosomočovina sloučenina. Stejně jako u ostatních alkylační činidla ve třídě nitrosomočovin je toxický pro buňky tím, že způsobuje poškození DNA, ačkoli mohou přispět i jiné mechanismy. Poškození DNA vyvolává aktivaci PARP což je pravděpodobně důležitější pro indukci cukrovky než samotné poškození DNA.[4] Streptozotocin je dostatečně podobný glukóze, aby byl transportován do buňky glukózovým transportním proteinem GLUT2, ale není rozpoznán jinými transportéry glukózy. To vysvětluje jeho relativní toxicitu pro beta buňky, protože tyto buňky mají relativně vysoké hladiny GLUT2.[5][6]

Dějiny

Streptozotocin byl původně identifikován na konci 50. let jako antibiotikum.[7] Droga byla objevena v kmeni půdního mikroba Streptomyces achromogenes vědci z farmaceutické společnosti Upjohn (nyní součást Pfizer ) v Kalamazoo, Michigan. Byl odebrán vzorek půdy, ze kterého se objevil mikrob Blue Rapids, Kansas, které lze proto považovat za rodiště streptozotocinu. Upjohn požádal o patentovou ochranu této drogy v srpnu 1958 a Americký patent 3027 300 byla udělena v březnu 1962. Nedávný pokrok v porozumění biosyntéza z toho přírodní produkt byly vyrobeny Balskusem et al.[8] Stručně řečeno, autoři našli genový shluk zodpovědný za produkci streptozotocinu v Streptomyces achromogenes a identifikovaná nová funkce nehemového enzymu železa, SznF, který tvoří N-N vazbu v N-nitrosomočovině farmakofor oxidačním přesmykem.

V polovině 60. let 20. století bylo zjištěno, že streptozotocin je selektivně toxický pro beta buňky pankreatických ostrůvků, což jsou buňky, které normálně regulují hladinu glukózy v krvi produkcí hormon inzulín. To naznačuje použití drogy jako zvířecího modelu cukrovky,[9][10] a jako léčení rakoviny beta buněk.[11] V 60. a 70. letech 20. století Národní onkologický institut zkoumali použití streptozotocinu při rakovině chemoterapie. Upjohn v listopadu 1976 požádal FDA o schválení streptozotocinu jako léčby rakoviny buněk ostrůvků pankreatu a schválení bylo uděleno v červenci 1982. Droga byla následně uvedena na trh jako Zanosar.

Streptozotocin je nyní dlouho patentovaný a je k dispozici mnoho generických formulací.

Viz také

Reference

  1. ^ Brentjens R, Saltz L (2001). „Nádorové buňky slinivky břišní: perspektiva lékařského onkologa“. Surg Clin North Am. 81 (3): 527–42. doi:10.1016 / S0039-6109 (05) 70141-9. PMID  11459269.
  2. ^ Rossini, A. A .; Jako, A. A. A; Chick, W. L .; Appel, M. C .; Cahill Jr, G.F. (1977). „Studie streptokotocinu vyvolané inzulitidy a cukrovky“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 74 (6): 2485–2489. Bibcode:1977PNAS ... 74.2485R. doi:10.1073 / pnas.74.6.2485. PMC  432197. PMID  142253.
  3. ^ Costa, Michael; Bernardi, Jamile; Fiuza, Tiago; Costa, Lidiane; Brandão, Ricardo; Pereira, Maria E. (2016-06-25). „N-acetylcystein chrání úbytek paměti vyvolaný streptozotocinem u myší“. Chemicko-biologické interakce. 253: 10–17. doi:10.1016 / j.cbi.2016.04.026. ISSN  1872-7786. PMID  27087133.
  4. ^ Szkudelski T (2001). „Mechanismus působení alloxanu a streptozotocinu v B buňkách pankreatu potkana“. Physiol Res. 50 (6): 537–46. PMID  11829314.
  5. ^ Wang Z, Gleichmann H (1998). „GLUT2 v pankreatických ostrůvcích: klíčová cílová molekula u diabetu indukovaného několika nízkými dávkami streptozotocinu u myší“. Cukrovka. 47 (1): 50–6. doi:10.2337 / diabetes.47.1.50. PMID  9421374.
  6. ^ Schnedl WJ, Ferber S, Johnson JH, Newgard CB (1994). "STZ transport a cytotoxicita. Specifické vylepšení v buňkách exprimujících GLUT2". Cukrovka. 43 (11): 1326–33. doi:10.2337 / diabetes.43.11.1326. PMID  7926307.
  7. ^ Vavra JJ, Deboer C, Dietz A, Hanka LJ, Sokolski WT (1959). „Streptozotocin, nové antibakteriální antibiotikum“. Antibiotikum Annu. 7: 230–5. PMID  13841501.
  8. ^ Ng, Tai L .; Rohac, Roman; Mitchell, Andrew J .; Boal, Amie K .; Balskus, Emily (2019). „N-nitrosující metaloenzym vytváří farmaceutický kafr streptozotocinu“. Příroda. 566 (7742): 94–99. Bibcode:2019Natur.566 ... 94N. doi:10.1038 / s41586-019-0894-z. PMC  6369591. PMID  30728519.
  9. ^ Mansford KR, Opie L (1968). "Srovnání metabolických abnormalit u diabetes mellitus vyvolaných streptozotocinem nebo alloxanem". Lanceta. 1 (7544): 670–1. doi:10.1016 / S0140-6736 (68) 92103-X. PMID  4170654.
  10. ^ Rerup CC (1970). „Léky produkující cukrovku poškozením buněk vylučujících inzulín“. Pharmacol Rev. 22 (4): 485–518. PMID  4921840. Archivovány od originál dne 2012-07-12.
  11. ^ Murray-Lyon IM, Eddleston AL, Williams R, Brown M, Hogbin BM, Bennett A, Edwards JC, Taylor KW (1968). „Léčba maligního nádoru ostrůvkových buněk produkujících více hormonů streptozotocinem“. Lanceta. 2 (7574): 895–8. doi:10.1016 / S0140-6736 (68) 91058-1. PMID  4176152.

externí odkazy