Ixazomib - Ixazomib

Ixazomib
Ixazomib.svg
Klinické údaje
Obchodní názvyNinlaro
Ostatní jménaMLN2238
AHFS /Drugs.comMonografie
MedlinePlusa616008
Licenční údaje
Těhotenství
kategorie
  • NÁS: N (dosud neklasifikováno)
  • Použití se nedoporučuje
Trasy z
správa		Pusou (kapsle )
ATC kód
Právní status
Právní status
  • NÁS: ℞-pouze
  • EU: Pouze Rx
  • Obecně: ℞ (pouze na předpis)
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost58%[1]
Vazba na bílkoviny99%
MetabolismusJaterní (CYP: 3A4 (42%), 1A2 (26%), 2B6 (16%) a další)
Odstranění poločas rozpadu9,5 dne
VylučováníMoč (62%), výkaly (22%)
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
Informační karta ECHA100.238.319 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC14H19BCl2N2Ó4
Molární hmotnost361.03 g · mol−1
3D model (JSmol )

Ixazomib (jméno výrobku Ninlaro) je lék k léčbě mnohočetný myelom, typ bílých krvinek rakovina,[2] v kombinaci s jinými léky. Je to přijato pusou ve formě tobolek.

Mezi časté nežádoucí účinky patří průjem, zácpa a nízký výskyt destička počet. Jako starší bortezomib (který lze podat pouze injekcí), působí jako a inhibitor proteazomu, má lék na vzácná onemocnění status v USA a Evropě a je a kyselina boritá derivát.

Droga byla vyvinuta Takeda. V USA je schválen od listopadu 2015 a v EU od listopadu 2016.

Lékařské použití

Ixazomib se používá v kombinaci s lenalidomid a dexamethason k léčbě mnohočetného myelomu u dospělých po alespoň jedné předchozí terapii. Nejsou žádné zkušenosti s dětmi a mládeží do 18 let.[3][4]

Studie relevantní ke schválení zahrnovala 722 lidí. V této studii ixazomib zvýšil medián čas přežití bez progrese od 14,7 měsíce (v placebo + lenalidomid + dexamethason ve studii zahrnující 362 osob) do 20,6 měsíce (u ixazomibu + lenalidomid + dexamethason, 360 osob), což byl statisticky významný účinek (p = 0,012). 11,7% pacientů ve skupině s ixazomibem mělo úplnou odpověď na léčbu, oproti 6,6% ve skupině s placebem. Celková míra odpovědi (úplná plus částečná) byla 78,3% oproti 71,5%.[4][5]

Studie fáze 3 prokázala významné zlepšení přežití bez progrese (PFS) u ixazomib-lenalidomid-dexamethasonu (IRd) ve srovnání s placebem. Vysoce rizikové cytogenetické abnormality byly definovány jako del (17p), t (4; 14) a / nebo t (14; 16); dále byli pacienti hodnoceni na amplifikaci 1q21. Ze 722 randomizovaných pacientů mělo 552 cytogenetické výsledky; 137 (25%) mělo vysoce rizikové cytogenetické abnormality a 172 (32%) mělo samotnou amplifikaci 1q21. PFS byl zlepšen s IRd ve srovnání s placebem v podskupinách s vysokým i standardním rizikem pro cytogenetiku: u vysoce rizikových pacientů s mediánem PFS 21,4 oproti 9,7 měsíce; u pacientů se standardním rizikem, s mediánem PFS 20,6 oproti 15,6 měsíce. Tato výhoda PFS byla konzistentní napříč podskupinami s jednotlivými vysoce rizikovými cytogenetickými abnormalitami, včetně pacientů s del (17p). PFS byl také delší s IRd ve srovnání s placebem u pacientů s amplifikací 1q21 a ve skupině „rozšířené vysoce rizikové“, definované jako pacienti s vysoce rizikovými cytogenetickými abnormalitami a / nebo amplifikací 1q21. IRd prokázal podstatný přínos ve srovnání s placebem u pacientů s relabujícím / refrakterním mnohočetným myelomem s vysoce rizikovou a standardní rizikovou cytogenetikou a zlepšuje špatnou PFS spojenou s vysoce rizikovými cytogenetickými abnormalitami.[6]

Těhotenství a kojení

Ixazomib a lenalidomid jsou teratogenní ve studiích na zvířatech. Posledně jmenovaný je kontraindikován u těhotných žen, takže tento terapeutický režim není pro tuto skupinu vhodný. Není známo, zda ixazomib nebo jeho metabolity přecházet do mateřského mléka.[4][7]

Vedlejší efekty

Mezi časté nežádoucí účinky studijní léčby ixazomib + lenalidomid + dexamethason patřil průjem (42% oproti 36% při placebu + lenalidomid + dexamethason), zácpa (34% oproti 25%), trombocytopenie (nízký destička počet; 28% oproti 14%), periferní neuropatie (28% oproti 21%), nevolnost (26% oproti 21%), periferní edém (otok; 25% oproti 18%), zvracení (22% oproti 11%) a bolesti zad (21% proti 16%). U 2% pacientů se vyskytl závažný průjem nebo trombocytopenie.[4][7]

Samotné nežádoucí účinky ixazomibu byly hodnoceny pouze u malého počtu lidí. Průjem stupně 2 nebo vyšší byl zjištěn u 24% těchto pacientů, trombocytopenie stupně 3 nebo vyšší u 28% a únava stupeň 2 nebo vyšší o 26%.[8]

Interakce

Lék má nízký potenciál pro interakce prostřednictvím cytochrom P450 (CYP) jaterní enzymy a transportní proteiny. Jediným relevantním zjištěním ve studiích bylo snížení hladiny ixazomibu v krvi v kombinaci se silnými CYP3A4 induktor rifampicin. The Cmax byla snížena o 54% a plocha pod křivkou v této studii o 74%.[4][7]

Farmakologie

Mechanismus účinku

V terapeutických koncentracích ixazomib selektivně a reverzibilně inhibuje protein proteazomová podjednotka beta typu 5 (PSMB5)[7] s disociace poločas 18 minut. Tento mechanismus je stejný jako z bortezomib, který má mnohem delší disociační poločas 110 minut; související droga carfilzomib, naopak, blokuje PSMB5 nevratně. Proteasome podjednotky beta typu 1 a typ-2 jsou inhibovány pouze při vysokých koncentracích dosažených v modelech buněčných kultur.[9]

PSMB5 je součástí 20S proteazom komplex a má podobnou enzymatickou aktivitu chymotrypsin. To vyvolává apoptóza, typ programovaná buněčná smrt v různých rakovinných buněčných liniích. Synergický účinek ixazomibu a lenalidomidu byl nalezen u velkého počtu myelomových buněčných linií.[7][10]

Farmakokinetika

Ixazomib citrát - proléčivo ixazomibu
Ixazomib citrát (MLN9708) proléčivo pro ixazomib

Léčba se užívá perorálně jako a proléčivo, ixazomib citrát, což je a ester kyseliny borité; tento ester rychle hydrolyzuje za fyziologických podmínek do své biologicky aktivní formy, ixazomib, kyselina boritá.[1] Absolutní biologická dostupnost je 58% a nejvyšší krevní plazma koncentrací ixazomibu je dosaženo po jedné hodině. Vazba na plazmatické proteiny je 99%.[4][7]

Látka je metabolizována mnoha enzymy CYP (procenta in vitro, při vyšších než klinických koncentracích: CYP3A4 42,3%, CYP1A2 26.1%, CYP2B6 16.0%, CYP2C8 6.0%, CYP2D6 4.8%, CYP2C9 4.8%, CYP2C9 <1%) a také ne-CYP enzymy,[4] což by vysvětlovalo nízký potenciál interakce. Odbavení je asi 1,86 litru za hodinu se širokou variabilitou mezi jednotlivci 44% a plazmatický poločas je 9,5 dne. 62% ixazomibu a jeho metabolitů se vylučuje močí (z toho méně než 3,5% v nezměněné formě) a 22% stolicí.[4][7]

Chemie

Ixazomib je kyselina boritá a peptid analog[10] jako starší bortezomib. Obsahuje derivát aminokyseliny leucin s karboxylová kyselina skupina je nahrazena kyselinou boritou; a zbytek molekuly byl přirovnán k fenylalanin.[9] Struktura byla nalezena rozsáhlým skríninkem molekul obsahujících bór.[9]

Dějiny

Lék vyvinul Takeda. V USA a v Evropě získal status léčivého přípravku pro mnohočetný myelom v roce 2011 a pro AL amyloidóza v roce 2012. Takeda předložila USA nová aplikace léku pro mnohočetný myelom v červenci 2015.[11] V září 2015 USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) udělil ixazomib v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem a prioritní kontrola označení pro mnohočetný myelom.[12] Dne 20. listopadu 2015 FDA schválil tuto kombinaci pro léčbu druhé linie.[3]

Žádost o registraci v Evropě byla původně zamítnuta Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) v květnu 2016 kvůli nedostatečným údajům prokazujícím přínos léčby.[13] Poté, co Takeda požádal o nové přezkoumání, agentura EMA dne 21. listopadu 2016 udělila rozhodnutí o registraci pod podmínkou, že budou provedeny další studie účinnosti. Indikace schválení je stejná jako v USA.[4]

Výzkum

Od ledna 2017, ixazomib je také v Fáze III klinických studií k léčbě AL amyloidózy[14] a plasmacytom kostí,[15] a ve studiích fáze I / II pro různé další podmínky.[16][17]

Reference

  1. ^ A b "Kapsle Ninlaro-ixazomib". DailyMed. 24. března 2020. Citováno 19. srpna 2020.
  2. ^ Raab MS, Podar K, Breitkreutz I, Richardson PG, Anderson KC (červenec 2009). "Mnohočetný myelom". Lanceta. 374 (9686): 324–39. doi:10.1016 / S0140-6736 (09) 60221-X. PMID  19541364. S2CID  12906881.
  3. ^ A b „Tisková oznámení - FDA schvaluje Ninlaro, nový orální lék k léčbě mnohočetného myelomu“. US Food and Drug Administration. 20. listopadu 2015.
  4. ^ A b C d E F G h i "Ninlaro: EPAR - informace o produktu" (PDF). Evropská agentura pro léčivé přípravky. 21. listopadu 2016.
  5. ^ Moreau P, Masszi T, Grzasko N, Bahlis NJ, Hansson M, Pour L a kol. (Duben 2016). „Perorální ixazomib, lenalidomid a dexamethason pro mnohočetný myelom“. The New England Journal of Medicine. 374 (17): 1621–34. doi:10.1056 / NEJMoa1516282. PMID  27119237.
  6. ^ Avet-Loiseau H, Bahlis NJ, Chng WJ, Masszi T, Viterbo L, Pour L a kol. (Prosinec 2017). „Ixazomib významně prodlužuje přežití bez progrese u vysoce rizikových pacientů s relabujícím / refrakterním myelomem“. Krev. 130 (24): 2610–2618. doi:10.1182 / krev-2017-06-791228. PMID  29054911.
  7. ^ A b C d E F G Haberfeld H, ed. (2016). Kodex Rakousko (v němčině). Vídeň: Österreichischer Apothekerverlag.
  8. ^ Gupta N, Labotka R, Liu G, Hui AM, Venkatakrishnan K (červen 2016). „Analýza expozice a bezpečnosti účinnosti ixazomibu, perorálního inhibitoru proteazomu v monoterapii, u relabovaného / refrakterního mnohočetného myelomu: výběr dávky pro udržovací studii fáze 3“. Investigational New Drugs. 34 (3): 338–46. doi:10.1007 / s10637-016-0346-7. PMC  4859859. PMID  27039387.
  9. ^ A b C Muz B, Ghazarian RN, Ou M, Luderer MJ, Kusdono HD, Azab AK (2016). „Pozornost na ixazomib: potenciál při léčbě mnohočetného myelomu“. Návrh, vývoj a terapie léčiv. 10: 217–26. doi:10.2147 / DDDT.S93602. PMC  4714737. PMID  26811670.
  10. ^ A b KEGG: Ixazomib
  11. ^ „Takeda předkládá novou aplikaci léků pro ixazomib pro pacienty s relabujícím / refrakterním mnohočetným myelomem“. Takeda. 14. července 2015.
  12. ^ „Ixazomib udělil prioritní hodnocení FDA pro mnohočetný myelom“. Cílená onkologie. 9. září 2015.
  13. ^ „Otázky a odpovědi týkající se zamítnutí registrace přípravku Ninlaro“ (PDF). Evropská agentura pro léčivé přípravky. 27. května 2016.
  14. ^ Číslo klinického hodnocení NCT01659658 pro „Studie dexamethasonu plus ixazomibu (MLN9708) nebo volba lékaře pro léčbu relabující nebo refrakterní systémové lehké řetězce (AL) amyloidózy“ na ClinicalTrials.gov
  15. ^ Číslo klinického hodnocení NCT02516423 pro „Ixazomib Citrát, Lenalidomid, Dexamethason a Kyselina zoledronová nebo Kyselina zoledronová samostatně po radiační terapii při léčbě pacientů se solitárním plazmocytomem kostí“ na ClinicalTrials.gov
  16. ^ Číslo klinického hodnocení NCT02420847 pro „Dvourozměrnou studii pro zjištění dávky ixazomibu v kombinaci s gemcitabinem a doxorubicinem, po které následuje prodloužení fáze II za účelem posouzení účinnosti této kombinace u metastatického, chirurgicky neresekovatelného uroteliálního karcinomu“ na ClinicalTrials.gov
  17. ^ Číslo klinického hodnocení NCT02250300 pro „MLN9708 pro profylaxi chronické nemoci štěpu proti hostiteli u pacienta podstupujícího alogenní transplantaci“ v ClinicalTrials.gov

externí odkazy

  • "Ixazomib". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.
  • "Ixazomib citrát". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.