Inhibitor PARP - PARP inhibitor

Model inhibitoru olaparib (tmavě šedá) zabírající NAD+- vazebné místo PARP1. Z PDB: 5DS3​.

Inhibitory PARP jsou skupina farmakologické inhibitory z enzym poly ADP ribóza polymeráza (PARP).

Jsou vyvinuty pro více indikací, včetně léčby dědičné rakoviny.[1] Některé formy rakoviny jsou více závislé na PARP než běžné buňky, takže PARP (PARP1, PARP2 atd.) atraktivní cíl pro léčbu rakoviny.[2][3][4][5] Zdá se, že inhibitory PARP zlepšují přežití bez progrese u žen s recidivující citlivostí na platinu rakovina vaječníků, o čemž svědčí zejména olaparib přidáno ke konvenční léčbě.[6]

Kromě jejich použití v terapii rakoviny jsou inhibitory PARP považovány za potenciální léčbu akutních život ohrožujících onemocnění, jako jsou mrtvice a infarkt myokardu, stejně jako dlouhodobě neurodegenerativní onemocnění.[7]

Mechanismus účinku

DNA je poškozena tisíckrát během každého buněčného cyklu a toto poškození musí být opraveno, a to i v rakovinných buňkách. Jinak by buňky mohly v důsledku tohoto poškození zemřít.[8] Chemoterapie a radiační terapie pokusit se zabít rakovinné buňky vyvoláním vysoké úrovně poškození DNA. Inhibicí opravy DNA PARP1 lze zvýšit účinnost těchto terapií.[9]

BRCA1, BRCA2 a PALB2[10] jsou proteiny, které jsou důležité pro opravu dvouřetězcových zlomů DNA bezchybně homologní rekombinace oprava nebo HRR. Když je gen pro jeden z těchto proteinů mutován, změna může vést k chybám v opravě DNA, které mohou nakonec způsobit rakovinu prsu. Pokud je změněný gen vystaven dostatečnému poškození najednou, může způsobit smrt buněk.

PARP1 je protein, který je důležitý pro opravu zlomů jednovláknových řetězců („zářezů“ v DNA). Pokud takové zářezy přetrvávají neopravené, dokud není replikována DNA (která musí předcházet buněčnému dělení), může samotná replikace způsobit vznik dvouřetězcových zlomů.[11]

Léky, které inhibují PARP1, způsobují, že se tímto způsobem tvoří vícečetné dvouřetězcové zlomy a v nádorech BRCA1, BRCA2 nebo PALB2 [10] mutace, tyto dvouřetězcové zlomy nelze účinně opravit, což vede ke smrti buněk. Normální buňky, které nereplikují svou DNA tak často jako rakovinné buňky, a které postrádají jakýkoli mutovaný BRCA1 nebo BRCA2, stále mají homologní operační operaci, která jim umožňuje přežít inhibici PARP.[12]

Inhibitory PARP vedou kromě blokování jejich katalytického působení k zachycení proteinů PARP na DNA.[13] To narušuje replikaci a přednostně způsobuje smrt buněk v rakovinných buňkách, které rostou rychleji než nerakovinové buňky.

Některé rakovinné buňky, které nemají nádorový supresor PTEN může být citlivý na inhibitory PARP z důvodu downregulace Rad51, kritický homologní rekombinace i když jiná data naznačují, že PTEN nemusí regulovat Rad51.[3][14] Proto mohou být inhibitory PARP účinné proti mnoha PTEN-defektní nádory[4] (např. agresivní rakoviny prostaty ).

Rakovinné buňky s nízkým obsahem kyslíku (např. V rychle rostoucích nádorech) jsou citlivé na inhibitory PARP.[15]

Nadměrná aktivita PARP-1 může zhoršit patogenezi cévní mozkové příhody, infarktu myokardu, neurodegenerace a řady dalších chorobných stavů v důsledku nadměrného zánětu. Snížení zánětu inhibicí PARP-1 tedy může tyto podmínky zmírnit.[16]

Schváleno pro marketing

Příklady v klinických studiích

Zahájena Fáze III:

Zahájena fáze II:

Aktuálně ukončeno:

Experimentální:

Kombinace s radioterapií

Hlavní funkce radioterapie je produkce zlomů řetězců DNA, způsobujících vážné poškození DNA a vedoucí k buněčné smrti. Radioterapie má potenciál zabít 100% všech cílených buněk, ale dávka k tomu potřebná by způsobila nepřijatelné vedlejší účinky na zdravou tkáň. Radioterapii lze proto podávat pouze do určité úrovně radiační expozice. Kombinace radiační terapie s inhibitory PARP nabízí slib, protože inhibitory by vedly k tvorbě dvouřetězcových zlomů z jednořetězcových zlomů generovaných radioterapií v nádorové tkáni s mutacemi BRCA1 / BRCA2. Tato kombinace by proto mohla vést buď k silnější terapii se stejnou dávkou záření, nebo k podobně silné terapii s nižší dávkou záření.[38]

Viz také

Reference

  1. ^ Blankenhorn, Dana (2009-06-25). "Inhibitory PARP působící proti zděděným rakovinám | ZDNet Healthcare | ZDNet.com". ZDNet Healthcare ve vlastnictví CBS Interactive Inc. ZDNet. Archivovány od originál dne 28.06.2009. Citováno 2019-12-05.
  2. ^ Pam Stephan. „Oprava inhibitoru PARP a opravy DNA polymerázy - inhibitor PARP“. About.com zdraví.
  3. ^ A b „Vývoj inhibitorů PARP: nedokončený příběh“. cancernetwork.com.
  4. ^ A b „Inhibitory PARP - efektivnější, než se původně myslelo“. drugdiscoveryopinion.com.
  5. ^ „Inhibitory PARP: Zastavení rakoviny zastavením opravy DNA“. Cancer Research UK. 24. září 2020.
  6. ^ Wiggans, Alison J; Cass, Gemma KS; Bryant, Andrew; Lawrie, Theresa A; Morrison, Jo; Morrison, Jo (2015). „Inhibitory poly (ADP-ribóza) polymerázy (PARP) pro léčbu rakoviny vaječníků“. Recenze (5): CD007929. doi:10.1002 / 14651858.CD007929.pub3. PMC  6457589. PMID  25991068.
  7. ^ Graziani G, Szabó C (červenec 2005). "Klinické perspektivy inhibitorů PARP". Pharmacol. Res. 52 (1): 109–18. doi:10.1016 / j.phrs.2005.02.013. PMID  15911339.
  8. ^ „Dnešní protirakovinné nástroje jsou stále lépe ovládány“. Ekonom. Citováno 2017-09-30.
  9. ^ Rajman L, Chwalek K, Sinclair DA (2018). „Terapeutický potenciál molekul podporujících NAD: důkazy in vivo“. Buněčný metabolismus. 27 (3): 529–547. doi:10.1016 / j.cmet.2018.02.011. PMC  6342515. PMID  29514064.
  10. ^ A b Buisson R; Dion-Côté A.M; et al. (2010). „Spolupráce proteinů rakoviny prsu PALB2 a pikoly BRCA2 při stimulaci homologní rekombinace“. Přírodní strukturní a molekulární biologie. 17 (10): 1247–54. doi:10.1038 / nsmb.1915. PMC  4094107. PMID  20871615.
  11. ^ McGlynn, P. a Lloyd, B. „Rekombinační oprava a restart poškozených vidlic replikace.“ Nature Reviews, 2002, str. 859-870
  12. ^ Lord, Christopher J .; Ashworth, Alan (17. března 2017). „Inhibitory PARP: Syntetická letalita na klinice“. Věda. 355 (6330): 1152–1158. doi:10.1126 / science.aam7344. ISSN  1095-9203. PMC  6175050. PMID  28302823.
  13. ^ Pettitt, Stephen J .; Krastev, Dragomir B .; Brandsma, Inger; Dréan, Amy; Song, Feifei; Aleksandrov, Radoslav; Harrell, Maria I .; Menon, Malini; Brough, Rachel (10. května 2018). „Obrazovky CRISPR-Cas9 v celém genomu a s vysokou hustotou identifikují bodové mutace v PARP1 způsobující rezistenci na inhibitor PARP“. Příroda komunikace. 9 (1): 1849. doi:10.1038 / s41467-018-03917-2. ISSN  2041-1723. PMC  5945626. PMID  29748565.
  14. ^ Gupta A, Yang Q, Pandita RK a kol. (Červenec 2009). „Defekty kontrolního bodu buněčného cyklu přispívají k genomové nestabilitě v buňkách s deficitem PTEN nezávisle na opravě DNA DSB“. Buněčný cyklus. 8 (14): 2198–210. doi:10,4161 / cc.8.14.8947. PMID  19502790.
  15. ^ „Experimentální lék může fungovat u mnoha druhů rakoviny | Diskutujte o rakovině“. Archivovány od originál dne 10.7.2011.
  16. ^ Banasik M, Stedeford T, Strosznajder RP (2012). "Přírodní inhibitory poly (ADP-ribóza) polymerázy-1". Molekulární neurobiologie. 46 (1): 55–63. doi:10.1007 / s12035-012-8257-x. PMID  22476980.
  17. ^ „Inhibitor PARP dostává FDA kývnutí na rakovinu vaječníků“. medpagetoday.com. 19. prosince 2016.
  18. ^ Zejula FDA Professional Drug Information.
  19. ^ „Tesaro získává pro Zejulu palec nahoru CHMP, protože se zahřívá třícestný závod PARP | FiercePharma“. www.fiercepharma.com. Citováno 2018-03-28.
  20. ^ „Inhibitor PARP, MK-4827, vykazuje protinádorovou aktivitu v první studii u lidí“. 17. listopadu 2010.
  21. ^ Lisa M. Jarvis (2. ledna 2019). „Schválení léků FDA dosáhlo historického maxima“. c & en.
  22. ^ BioMarin Pharmaceutical Inc. (28. července 2011). „BioMarin oznamuje finanční výsledky za druhé čtvrtletí roku 2011“. prnewswire.com.
  23. ^ „BioMarin zahajuje zkoušku BMN 673 fáze 3 pro metastazující rakovinu prsu gBRCA. Říjen 2013“. Benzinga. 2013-10-31.
  24. ^ A b „AbbVie přijímá inhibitor PARP do třetí fáze III. PMLive. 27. června 2014.
  25. ^ „BeiGene zahajuje zkoušku pamiparibu 3. fáze jako udržovací terapie u čínských pacientů s rakovinou vaječníků“.
  26. ^ V Číně byla přijata žádost BeiGene o pamiparib pro rakovinu vaječníků Červenec 2020
  27. ^ [1]
  28. ^ „Studie k posouzení bezpečnosti a snášenlivosti inhibitoru PARP v kombinaci s karboplatinou a / nebo paklitaxelem“. clintrials.gov.
  29. ^ "AZD2281 Plus karboplatina k léčbě rakoviny prsu a vaječníků". clintrials.gov.
  30. ^ „Zkušební studie ukazuje přínos léku„ zaměřeného na BRCA “u rakoviny prostaty“. icr.ac.uk.
  31. ^ „Studie CEP-9722 jako monoterapie a jako kombinovaná terapie s temozolomidem u pacientů s pokročilými solidními tumory“.
  32. ^ A b Guha, Malini (6. května 2011). "Inhibitory PARP narazí na rakovinu prsu". Přírodní biotechnologie. 29 (5): 373–374. doi:10.1038 / nbt0511-373. PMID  21552220.
  33. ^ Liu, X; Shi, Y; Maag, DX; Palma, JP; Patterson, MJ; Ellis, PA; Surber, BW; Připraveno, DB; Soni, NB; Ladror, USA; Xu, AJ; Iyer, R; Harlan, JE; Solomon, LR; Donawho, CK; Penning, TD; Johnson, EF; Shoemaker, AR (leden 2012). „Iniparib neselektivně modifikuje proteiny obsahující cystein v nádorových buňkách a nejedná se o bona fide inhibitor PARP“. Clin Cancer Res. 18 (2): 510–23. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-11-1973. PMID  22128301.
  34. ^ Patel, Anand G .; De Lorenzo, Silvana B .; Flatten, Karen S .; Poirier, Guy G .; Kaufmann, Scott H. (2012). „Selhání iniparibu při inhibici poly (ADP-ribózy) polymerázy in vitro“. Clin Cancer Res. 18 (6): 1655–62. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-11-2890. PMC  3306513. PMID  22291137.
  35. ^ „Lék na rakovinu prsu Sanofi se vzdal studie fáze III“.
  36. ^ „Sanofi ukončuje výzkum iniparibu“.
  37. ^ Karlberg, T .; Hammarström, M .; Schütz, P .; Scensson, L .; Schüler, H. (2010). "Krystalová struktura katalytické domény lidské PARP2 v komplexu s inhibitorem PARP ABT-888". Biochemie. 49 (6): 1056–1058. doi:10.1021 / bi902079y. PMID  20092359.
  38. ^ "Inhibitory PARP. ESTRO 2010. ecancer - Hlavní události konference a kalendář událostí". ecancer.org. Archivovány od originál dne 07.07.2012.

externí odkazy