Enzym převádějící angiotensin - Angiotensin-converting enzyme

Nesmí být zaměňována s Enzym konvertující angiotenzin 2 (ACE2).
Enzym převádějící angiotensin
Identifikátory
EC číslo3.4.15.1
Číslo CAS9015-82-1
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
ESO
PDB 1o86 EBI.jpg
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyESOenzym konvertující angiotensin I, ACE1, CD143, DCP, DCP1, ICH, MVCD3, enzym konvertující angiotensin
Externí IDOMIM: 106180 MGI: 87874 HomoloGene: 37351 Genové karty: ESO
Umístění genu (člověk)
Chromozom 17 (lidský)
Chr.Chromozom 17 (lidský)[1]
Chromozom 17 (lidský)
Genomic location for ACE
Genomic location for ACE
Kapela17q23.3Start63,477,061 bp[1]
Konec63,498,380 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE ACE 209749 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

1636

11421

Ensembl

ENSG00000159640

ENSMUSG00000020681

UniProt

P12821

P09470

RefSeq (mRNA)

NM_009598
NM_207624
NM_001281819

RefSeq (protein)

NP_001268748
NP_033728
NP_997507

Místo (UCSC)Chr 17: 63,48 - 63,5 MbChr 11: 105,97 - 105,99 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Enzym převádějící angiotensin (ES 3.4.15.1 ), nebo ESO, je ústřední součástí systém renin-angiotensin (RAS), který reguluje krevní tlak regulací objemu tekutin v těle. Převádí hormon angiotensin I aktivní vazokonstriktor angiotensin II. ACE proto nepřímo zvyšuje krevní tlak tím, že způsobuje zúžení krevních cév. ACE inhibitory jsou široce používány jako farmaceutické léky k léčbě kardiovaskulární choroby.[5]

Enzym objevil Leonard T. Skeggs Jr. v roce 1956.[6] První krystalovou strukturu lidského varlete ACE vyřešil v roce 2002 R. Natesh v laboratoři K. Ravi Acharyi a práce byla publikována v časopise Příroda v lednu 2003. [7] Nachází se hlavně v kapilárách plic, ale lze jej nalézt také v endoteliální a ledviny epitelové buňky.[8]

Další méně známé funkce ACE jsou degradace bradykinin,[9] látka P[10] a amyloid beta-protein.[11]

Nomenklatura

ACE je také známá pod následujícími jmény:

  • dipeptidylkarboxypeptidáza I
  • peptidáza P
  • dipeptid hydroláza
  • peptidyl dipeptidáza
  • enzym konvertující angiotensin
  • kinináza II
  • enzym konvertující angiotensin I
  • karboxykathepsin
  • dipeptidylkarboxypeptidáza
  • „enzym konvertující hypertenin“ peptidyl dipeptidáza I
  • peptidyl-dipeptid hydroláza
  • peptidyldipeptid hydroláza
  • peptidyl dipeptidáza z endoteliálních buněk
  • peptidyl dipeptidáza-4
  • PDH
  • peptidyl dipeptid hydroláza
  • DCP
  • CD143

Funkce

ACE hydrolyzuje peptidy odstraněním dipeptidu z C-konce. Podobně převádí neaktivní dekapeptid angiotensin I na oktapeptid angiotensin II odstraněním dipeptidu His-Leu.[12]

navrhovaný ACE katalytický mechanismus

ACE je ústřední součástí systém renin-angiotensin (RAS), který reguluje krevní tlak regulací objemu tekutin v těle.

Schéma schématu systém renin-angiotensin-aldosteron

Angiotensin II je silný vazokonstriktor způsobem závislým na koncentraci substrátu.[13] Angiotensin II se váže na receptor typu 1 angiotensinu II (AT1), který vyvolává řadu akcí, které vedou k vazokonstrikci, a tím ke zvýšení krevního tlaku.

Anatomický diagram systému renin-angiotensin, ukazující úlohu ACE v plicích.[14]

ACE je také součástí kinin-kallikrein systém, kde se zhoršuje bradykinin, silný vazodilatátor a další vazoaktivní peptidy.[15]

Kinináza II je stejná jako enzym konvertující angiotensin. Stejný enzym (ACE), který generuje vazokonstriktor (ANG II), tedy také disponuje vazodilatátory (bradykinin).[14]

Mechanismus

ACE je zinek metaloproteináza.[16] Ion zinku je nezbytný pro svou aktivitu, protože se přímo účastní katalýzy hydrolýzy peptidů. Proto může být ACE inhibován kovem- chelatační činidla.[17]

ACE v komplexu s inhibitorem lisinoprilem, kation zinku zobrazené šedě, chloridové anionty žlutě. Na základě PyMOL vykreslování PDB 1o86 Obrázek ukazuje, že lisinopril je kompetitivní inhibitor, protože má podobnou strukturu jako angiotensin I a váže se na aktivní místo ACE. Struktura komplexu ACE a lisinoprilu byla vyřešena v roce 2002 a publikována v roce 2003. [7]

Bylo zjištěno, že zbytek E384 má dvojí funkci. Nejprve působí jako obecná báze k aktivaci vody jako nukleofilu. Pak působí jako obecná kyselina k štěpení vazby C-N.[18]

Funkce chloridového iontu je velmi složitá a je velmi diskutovaná. Aktivace aniontu chloridem je charakteristickým rysem ACE.[19] Experimentálně bylo stanoveno, že aktivace hydrolýzy chloridem je vysoce závislá na substrátu. Zatímco zvyšuje rychlost hydrolýzy např. Hip-His-Leu inhibuje hydrolýzu jiných substrátů, jako je Hip-Ala-Pro.[18] Za fyziologických podmínek dosahuje enzym přibližně 60% své maximální aktivity vůči angiotensinu I, zatímco dosahuje své plné aktivity vůči bradykininu. Proto se předpokládá, že funkce aktivace aniontu v ACE poskytuje vysokou substrátovou specificitu.[19] Jiné teorie tvrdí, že chlorid může jednoduše stabilizovat celkovou strukturu enzymu.[18]

Genetika

ACE gen, ESO, kóduje dva isozymy. Somatický izozym je exprimován v mnoha tkáních, zejména v plicích, včetně vaskulárních endoteliální buňky, epiteliální ledviny buňky a testikulární Leydigovy buňky, zatímco zárodek je vyjádřen pouze v spermie. Mozková tkáň má ACE enzym, který se účastní lokálně RAS a přeměňuje Ap42 (který se agreguje na plaky) na Ap40 (o kterém se předpokládá, že je méně toxický) formy beta amyloid. Ta je převážně funkcí části N domény na enzymu ACE. ACE inhibitory, které procházejí hematoencefalickou bariérou a mají přednostně zvolenou N-koncovou aktivitu, proto mohou způsobit akumulaci Ap42 a progresi demence.[Citace je zapotřebí ]

Relevance nemoci

ACE inhibitory jsou široce používány jako farmaceutické léky při léčbě stavů, jako je vysoký krevní tlak, srdeční selhání, diabetická nefropatie, a diabetes mellitus 2. typu.

Inhibitory ACE inhibují ACE kompetitivně.[20] To má za následek sníženou tvorbu angiotensinu II a snížený metabolismus bradykinin, což vede k systematické dilataci tepen a žil a ke snížení arteriálního krevního tlaku. Kromě toho inhibice tvorby angiotensinu II snižuje aktivitu zprostředkovanou angiotensinem II aldosteron sekrece z kůra nadledvin, což vede ke snížení reabsorpce vody a sodíku a ke snížení extracelulární objem.[21]

Účinek ACE na Alzheimerovu chorobu je stále velmi diskutován. Pacienti s Alzheimerovou chorobou obvykle vykazují vyšší hladiny ACE v mozku. Některé studie naznačují, že inhibitory ACE, které jsou schopné procházet hematoencefalickou bariérou (BBB), mohou zvýšit aktivitu hlavních enzymů degradujících amyloid-beta peptid, jako jsou neprilysin v mozku, což vede k pomalejšímu rozvoji Alzheimerovy choroby.[22] Novější výzkumy naznačují, že ACE inhibitory mohou bez rizika snížit riziko Alzheimerovy choroby alely apolipoproteinu E4 (ApoE4), ale nebude mít žádný účinek na nosiče ApoE4.[23] Další novější hypotézou je, že vyšší hladiny ACE mohou Alzheimerově chorobě zabránit. Předpokládá se, že ACE může degradovat beta-amyloid v krevních cévách mozku, a proto pomáhá předcházet progresi onemocnění.[24]

Negativní korelace mezi ACE1 D-alelou frekvence a prevalence a úmrtnost COVID-19 byla stanovena.[25]

Patologie

Vliv na atletický výkon

Gen angiotensin konvertujícího enzymu má více než 160 polymorfismů popsaných od roku 2018.[26]

Studie prokázaly, že různé genotypy enzymu konvertujícího angiotensin mohou vést k různým vlivům na sportovní výkon.[27][28]

Polymorfismus I / D rs1799752 sestává buď z inzerce (I) nebo nepřítomnosti (D) alaninové sekvence 287 párů bází v intronu 16 genu.[26] Genotyp DD je spojen s vyššími plazmatickými hladinami proteinu ACE, genotyp DI se středními hladinami a II s nižšími hladinami.[26] Během fyzického cvičení, kvůli vyšším hladinám ACE u nosičů alely D, a tedy vyšší schopnosti produkovat angiotensin II, se krevní tlak zvýší dříve než u nosičů alely I. To má za následek nižší maximální srdeční frekvenci a nižší maximální absorpci kyslíku (VO2 max). Proto mají nosiče alely D 10% zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění. Kromě toho je alela D spojena s větším nárůstem růstu levé komory v reakci na trénink ve srovnání s alelou I.[29] Na druhou stranu nosiče alely I obvykle vykazují zvýšenou maximální srdeční frekvenci v důsledku nižších hladin ACE, vyšší maximální absorpce kyslíku, a proto vykazují zvýšenou vytrvalostní výkonnost.[29] Alela I se vyskytuje se zvýšenou frekvencí u elitních běžců, veslařů a cyklistů. Plavci na krátké vzdálenosti vykazují zvýšenou frekvenci alely D, protože jejich disciplína spoléhá více na sílu než na vytrvalost.[30][31]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000159640 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000020681 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Kaplan's Essentials of Cardiac Anesthesia. Elsevier. 2018. doi:10.1016 / c2012-0-06151-0. ISBN  978-0-323-49798-5. Mechanismy účinku: Inhibitory ACE působí tak, že inhibují jednu z několika proteáz odpovědných za štěpení dekapeptidu Ang I za vzniku oktapeptidu Ang II. Protože ACE je také enzym, který degraduje bradykinin, ACE inhibitory zvyšují cirkulující a tkáňové hladiny bradykininu (obr. 8.4).
  6. ^ Skeggs LT, Kahn JR, Shumway NP (březen 1956). "Příprava a funkce enzymu konvertujícího hypertenin". The Journal of Experimental Medicine. 103 (3): 295–9. doi:10.1084 / jem.103.3.295. PMC  2136590. PMID  13295487.
  7. ^ A b Natesh R, Schwager SL, Sturrock ED, Acharya KR (2003). "Krystalová struktura komplexu lidského angiotensin-konvertujícího enzymu-lisinoprilu". Příroda. 421 (6922): 551–4. Bibcode:2003Natur.421..551N. doi:10.1038 / nature01370. PMID  12540854. S2CID  4137382.
  8. ^ Kierszenbaum, Abraham L. (2007). Histologie a buněčná biologie: úvod do patologie. Mosby Elsevier. ISBN  978-0-323-04527-8.
  9. ^ Fillardi PP (2015). ACEi a ARBS v hypertenzi a srdečním selhání. Svazek 5. Švýcarsko: Springer International Publishing. s. 10–13. ISBN  978-3-319-09787-9.
  10. ^ Dicpinigaitis PV (leden 2006). „Kašel vyvolaný inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu: Pokyny klinické praxe založené na důkazech ACCP“. Hruď. 129 (1 příplatek): 169S – 173S. doi:10,1378 / hrudník.129.1_suppl.169S. PMID  16428706.
  11. ^ Hemming ML, Selkoe DJ (listopad 2005). „Amyloid beta-protein je degradován buněčným enzymem konvertujícím angiotensin (ACE) a zvýšen ACE inhibitorem“. The Journal of Biological Chemistry. 280 (45): 37644–50. doi:10,1074 / jbc.M508460200. PMC  2409196. PMID  16154999.
  12. ^ Coates D (červen 2003). "Angiotensin konvertující enzym (ACE)". International Journal of Biochemistry & Cell Biology. Systémy renin-angiotensin: stav techniky. 35 (6): 769–73. doi:10.1016 / S1357-2725 (02) 00309-6. PMID  12676162.
  13. ^ Zhang R, Xu X, Chen T, Li L, Rao P (květen 2000). „Stanovení enzymu konvertujícího angiotensin pomocí elektroforézy v kapilární zóně“. Analytická biochemie. 280 (2): 286–90. doi:10,1006 / abio.2000,4535. PMID  10790312.
  14. ^ A b Boulpaep EL, Boron WF (2005). "Integrace rovnováhy soli a vody". Lékařská fyziologie: buněčný a molekulární přístup. Philadelphia, Pa .: Elsevier Saunders. str. 866–867. ISBN  978-1-4160-2328-9.
  15. ^ Imig JD (březen 2004). „ACE inhibice a bradykininem zprostředkované renální vaskulární reakce: účast EDHF“. Hypertenze. 43 (3): 533–5. doi:10.1161 / 01.HYP.0000118054.86193.ce. PMID  14757781.
  16. ^ Wang W, McKinnie SM, Farhan M, Paul M, McDonald T, McLean B, Llorens-Cortes C, Hazra S, Murray AG, Vederas JC, Oudit GY (květen 2016). „Angiotensin konvertující enzym 2 metabolizuje a částečně inaktivuje pyrapelin-13 a apelin-17: fyziologické účinky na kardiovaskulární systém“. Hypertenze. 68 (2): 365–77. doi:10.1161 / HYPERTENSIONAHA.115.06892. PMID  27217402. S2CID  829514.
  17. ^ Bünning P, Riordan JF (červenec 1985). "Funkční role zinku v angiotensin konvertujícím enzymu: důsledky pro mechanismus enzymu". Journal of Anorganic Biochemistry. 24 (3): 183–98. doi:10.1016/0162-0134(85)85002-9. PMID  2995578.
  18. ^ A b C Zhang C, Wu S, Xu D (červen 2013). „Katalytický mechanismus enzymu konvertujícího angiotensin a účinky chloridového iontu“. The Journal of Physical Chemistry B. 117 (22): 6635–45. doi:10.1021 / jp400974n. PMID  23672666.
  19. ^ A b Bünning P (1983). "Katalytický mechanismus enzymu konvertujícího angiotensin". Klinická a experimentální hypertenze, část A. 5 (7–8): 1263–75. doi:10.3109/10641968309048856. PMID  6315268.
  20. ^ „Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (eso)“ (PDF). Britská společnost pro hypertenzi. Archivovány od originál (PDF) dne 18. 11. 2017.
  21. ^ Klabunde RE. "ACE-inhibitory". Koncepty kardiovaskulární farmakologie. cvpharmacology.com. Citováno 2009-03-26.
  22. ^ Brooks L (2004). „Důležitost léčby krevního tlaku: ACE inhibitory mohou zpomalit Alzheimerovu chorobu“. Medscape. Kardiologie Medscape.
  23. ^ Qiu WQ, Mwamburi M, Besser LM, Zhu H, Li H, Wallack M, Phillips L, Qiao L, Budson AE, Stern R, Kowall N (01.01.2013). „Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a snížené riziko Alzheimerovy choroby při absenci alely apolipoproteinu E4“. Journal of Alzheimer's Disease. 37 (2): 421–8. doi:10,3233 / JAD-130716. PMC  3972060. PMID  23948883.
  24. ^ „Enzym ACE může zvýšit imunitní odpovědi a předcházet Alzheimerově chorobě“. Věda 2.0. Citováno 2016-03-01.
  25. ^ Joris R. Delanghe, Marijn M. Speeckaert, Marc L. De Buyzere (2020). „Polymorfismus enzymu konvertujícího angiotenzin hostitele může vysvětlit epidemiologické nálezy u infekcí COVID-19“. Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry. 505: 192–193. doi:10.1016 / j.cca.2020.03.031. PMC  7102561. PMID  32220422.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  26. ^ A b C Cintra, Mariangela Torreglosa Ruiz; Balarin, Marly Aparecida Spadotto; Tanaka, Sarah Cristina Sato Vaz; Silva, Vanessa Iorrana Mota da; Marqui, Alessandra Bernadete Trovó de; Resende, Elisabete Aparecida Mantovani Rodrigues de; Lima, Marco Fábio Prata; Gomes, Mariana Kefálas Oliveira (listopad 2018). „Syndrom polycystických ovarií: polymorfismus genu ACE rs1799752“. Revista da Associação Médica Brasileira. 64 (11): 1017–1022. doi:10.1590/1806-9282.64.11.1017. PMID  30570054.
  27. ^ Flück, Martin; Kramer, Manuel; Fitze, Daniel P .; Kasper, Stephanie; Franchi, Martino V .; Valdivieso, Paola (8. května 2019). „Buněčné aspekty svalové specializace prokazují genotyp - účinky interakce fenotypu u sportovců“. Hranice ve fyziologii. 10: 526. doi:10.3389 / fphys.2019.00526. PMC  6518954. PMID  31139091.
  28. ^ Wang P, Fedoruk MN, Rupert JL (2008). „Držet krok s ACE: jsou ACE inhibitory a antagonisté receptoru pro angiotensin II typu 1 potenciálními dopingovými látkami?“. Sportovní medicína. 38 (12): 1065–79. doi:10.2165/00007256-200838120-00008. PMID  19026021. S2CID  7614657.
  29. ^ A b Montgomery HE, Clarkson P, Dollery CM, Prasad K, Losi MA, Hemingway H, Statters D, Jubb M, Girvain M, Varnava A, World M, Deanfield J, Talmud P, McEwan JR, McKenna WJ, Humphries S (srpen 1997) ). „Sdružení polymorfismu I / D genu pro enzym konvertujícího angiotensin se změnou hmotnosti levé komory v reakci na fyzický trénink“. Oběh. 96 (3): 741–7. doi:10.1161 / 01.CIR.96.3.741. PMID  9264477.
  30. ^ Sanders J, Montgomery H, Woods D (2001). „Kardiale Anpassung an Körperliches Training“ [Srdeční reakce na fyzický trénink] (PDF). Deutsche Zeitschrift für Sportmednizin (v němčině). Jahrgang 52 (3): 86–92.
  31. ^ Costa AM, Silva AJ, Garrido ND, Louro H, de Oliveira RJ, Breitenfeld L (srpen 2009). "Sdružení mezi ACE D alelou a elitním plaváním na krátké vzdálenosti". Evropský žurnál aplikované fyziologie. 106 (6): 785–90. doi:10.1007 / s00421-009-1080-z. PMID  19458960. S2CID  21167767.

Další čtení

  • Niu T, Chen X, Xu X (2002). „Polymorfismus inzerce / delece genu pro enzym konvertující angiotensin a kardiovaskulární onemocnění: terapeutické důsledky“. Drogy. 62 (7): 977–93. doi:10.2165/00003495-200262070-00001. PMID  11985486. S2CID  46986772.
  • Roĭtberg GE, Tikhonravov AV, Dorosh ZV (2004). „[Role polymorfismu genu pro enzym konvertující angiotensin ve vývoji metabolického syndromu]“. Terapevticheskiĭ Arkhiv. 75 (12): 72–7. PMID  14959477.
  • Vynohradova SV (2005). „[Role polymorfismu I / D genu pro enzym konvertujícího angiotensin ve vývoji metabolických poruch u pacientů s kardiovaskulární patologií]“. T︠S︡itologii︠a︡ I Genetika. 39 (1): 63–70. PMID  16018179.
  • König S, Luger TA, Scholzen TE (říjen 2006). „Monitorování neuropeptidově specifických proteáz: zpracování proopiomelanokortinových peptidů adrenokortikotropinu a hormonu stimulujícího alfa-melanocyty v kůži“. Experimentální dermatologie. 15 (10): 751–61. doi:10.1111 / j.1600-0625.2006.00472.x. PMID  16984256. S2CID  32034934.
  • Sabbagh AS, Otrock ZK, Mahfoud ZR, Zaatari GS, Mahfouz RA a kol. (Březen 2007). „Polymorfismus genu pro enzym konvertující angiotensin a frekvence alel v libanonské populaci: prevalence a přehled literatury“. Zprávy o molekulární biologii. 34 (1): 47–52. doi:10.1007 / s11033-006-9013-r. PMID  17103020. S2CID  9939390.
  • Castellon R, Hamdi HK (2007). „Demystifikace polymorfismu ACE: od genetiky po biologii“. Současný farmaceutický design. 13 (12): 1191–8. doi:10.2174/138161207780618902. PMID  17504229.
  • Lazartigues E, Feng Y, Lavoie JL (2007). „Dvě tváře tkáňových systémů renin-angiotensin: důsledky pro kardiovaskulární onemocnění“. Současný farmaceutický design. 13 (12): 1231–45. doi:10.2174/138161207780618911. PMID  17504232.

externí odkazy