Dipeptidáza 1 - Dipeptidase 1
Dipeptidáza 1 (DPEP1) nebo ledvin dipeptidáza je vázána na membránu glykoprotein zodpovědný za hydrolyzující dipeptidy. Nachází se v mikrozomální zlomek kůry ledvin procinu.[5] Existuje jako disulfidová vazba homodimer to je glygosylfosfatidylinositol (GPI) - ukotven k hranici ledvinového kartáčku ledviny.[6] Aktivní místo na každém homodimeru je tvořeno hlavní podjednotkou s dvoujaderný zinek ionty které jsou přemostěny postranním řetězcem Gly125 umístěným ve spodní části hlavně.[7]
Struktura
The genové kódování pro DPEP1 je 6 kb dlouhý a skládá se z deseti exony a devět introny. Samotný protein je vyroben z 411 aminokyselinové zbytky a přepisuje se pouze v ledvinových buňkách.[8] Ačkoli disulfidové vazby v DPEP1 nepřispívají k enzym Aktivita je nezbytná pro správnou funkci enzymu, protože udržuje podjednotky enzymu pohromadě a připojené k okraji ledvinového kartáče. Cystein 261 je zapojen do disulfidové vazby mezi podjednotkami enzymu a je také umístěn velmi blízko jak místa kotvy GPI, tak membrány, což naznačuje, že se také podílí na vazbě enzymu na membránu.[9]
DPEP1 je také a metaloenzym který konkrétně používá zinek jako svůj kofaktor.[10] Typický obsah zinku v enzymu je 1,42 ug / mg.[11] Přidání kobalt nebo mangan ionty způsobují, že enzym získává různé konformace, což naznačuje, že enzym může být schopen hydrolyzovat různé dipeptidy v závislosti na tom, které kovové ionty jsou přítomny - alias obsah kovu v jedné stopě mikroživin by mohl ovlivnit schopnost jejich renální dipeptidázy metabolizovat různé dipeptidy.[12]
Funkce
Primární funkcí DPEP1 je hydrolyzovat různé dipeptidy v metabolismu ledvin. Konkrétně bylo zjištěno, že hydrolyzuje glutathion a jeho konjugáty jako např leukotrien D (Kozak a Tate, 1982).
Několik důkazů naznačuje, že DPEP1 je také zodpovědný za hydrolýzu beta-laktam kruh různých antibiotik třídy THM, jako je např penem a karbapenem (Campbell a kol., 1984). Nejprve je známo, že metabolismus těchto antibiotik třídy THM je lokalizován v ledvinách, konkrétně na protein vázaný na membránu. Za druhé, metabolismus těchto antibiotik je významně omezen, když je změněna koncentrace zinku, což naznačuje, že enzym zodpovědný za metabolismus léčiv je zinek-metaloenzym. Nakonec, když byl DPEP1 experimentálně přidán k penemovým a karbapenemovým antibiotikům in vitro, výsledné produkty byly strukturně identické s jejich příslušnými metabolity nalezenými v moči organismu (8). Hydrolýza těchto antibiotik brání jejich antibakteriálním schopnostem, takže informace o specifické struktuře DPEPI jsou velmi žádané, aby bylo možné najít životaschopné inhibitory, které by mohly být užívány společně s těmito antibiotiky, aby byla účinnější.[13]
Dříve se předpokládalo, že beta-laktamázové enzymy se vyskytují pouze v bakteriích, kde jejich pravděpodobnou funkcí byla ochrana organismů před působením beta-laktamových antibiotik. Tato antibiotika vykazují selektivní toxicitu vůči bakteriím, ale virtuální setrvačnost vůči mnoha eukaryotický buňky (Adachi et al., 1990). [dodává OMIM][14]
Mechanismus reakce
Při hydrolýze substrátu prochází DPEP1 a čtyřboká střední, po kterém přemostění solventní útočí na tvář karbonyl uhlík z scissile peptidová vazba.[15] Ačkoli DPEP1 vykazuje preference pro dipeptid substráty s D aminokyselinami v karboxy pozicích se ukázalo, že DPEP1 může pojmout substráty s D i L aminokyselinami.[16]
Interakce
Bylo prokázáno, že dipeptidáza 1 komunikovat s KIAA1279.[17]
Rakovina
Bylo zjištěno, že DPEP1 je vysoce exprimován v buňkách nádoru tlustého střeva ve srovnání s normálními buňkami tlustého střeva - jedna studie dokonce zjistila ≥ 2násobnou nadměrnou expresi DPEP1. Zvýšené hladiny DPEP1 byly také zjištěny v kolorektální karcinom pacientů, což naznačuje, že DPEP1 je životaschopný popisovač pro diseminované buňky nádoru tlustého střeva.[18]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000015413 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000019278 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Armstrong, David J., Sunil K. Mukhopadhyay a Benedict J. Campbell. „Fyzikálně-chemická charakterizace ledvinové dipeptidázy.“ Biochemistry 13,8 (1974): 1745-750. Web.
- ^ Keynan, Shoshana, Nicolette T. Habgood, Nigel M. Hooper a Anthony J. Turner. "Site-Directed Mutagenesis of Conserved Cysteine Residues in Porcine Membrane Dipeptidase. Cys 361 Alone Is Involted in Disulfide-Linked Dimerization †." Biochemistry 35,38 (1996): 12511-2517. Web.
- ^ Nitanai, Yasushi, Yoshinori Satow, Hideki Adachi a Masafumi Tsujimoto. „Krystalová struktura lidské renální dipeptidázy účastnící se hydrolýzy β-laktamu.“ Journal of Molecular Biology 321.2 (2002): 177-84. Web.
- ^ Satoh, Susumu, Kazuyuki Ohtsuka, Yuriko Keida, Chihiro Kusunoki, Yoshiyuki Konta, Mineo Niwa a Masanobu Kohsaka. „Genová strukturní analýza a exprese lidské renální dipeptidázy.“ Biotechnology Progress 10.2 (1994): 134-40. Web.
- ^ Thoden, James B., Ricardo Marti-Arbona, Frank M. Raushel a Hazel M. Holden. „Rentgenová struktura s vysokým rozlišením isoaspartyl dipeptidázy z Escherichia coli †, ‡.“ Biochemistry 42,17 (2003): 4874-882. Web.
- ^ Armstrong, David J., Sunil K. Mukhopadhyay a Benedict J. Campbell. „Fyzikálně-chemická charakterizace renální dipeptidázy.“ Biochemistry 13,8 (1974): 1745-750. Web.
- ^ Wu, Yong Qian a Shahriar Mobashery. „Cílení na renální dipeptidázu (dehydropeptidázu I) pro inaktivaci pomocí inaktivátorů založených na mechanismu.“ Journal of Medicinal Chemistry 34.6 (1991): 1914-916. Web.
- ^ Hayman, Selma, Joselina S.Gatmaitan a Elizabeth K.Patterson. „Vztah vnějších a vnitřních kovových iontů ke specificitě dipeptidázy z Escherichia coli B.“ Biochemistry 13,22 (1974): 4486-494. Web.
- ^ Nitanai, Yasushi, Yoshinori Satow, Hideki Adachi a Masafumi Tsujimoto. „Krystalová struktura lidské renální dipeptidázy účastnící se hydrolýzy β-laktamu.“ Journal of Molecular Biology 321.2 (2002): 177-84. Web.
- ^ „Entrez Gene: DPEP1 dipeptidáza 1 (renální)“.
- ^ Thoden, James B., Ricardo Marti-Arbona, Frank M. Raushel a Hazel M. Holden. „Rentgenová struktura s vysokým rozlišením isoaspartyl dipeptidázy z Escherichia coli †, ‡.“ Biochemistry 42,17 (2003): 4874-882. Web.
- ^ Wu, Yong Qian a Shahriar Mobashery. „Cílení na renální dipeptidázu (dehydropeptidázu I) pro inaktivaci pomocí inaktivátorů založených na mechanismu.“ Journal of Medicinal Chemistry 34.6 (1991): 1914-916. Web.
- ^ Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (říjen 2005). „Směrem k mapě lidské interakční sítě protein-protein v měřítku proteomu“. Příroda. 437 (7062): 1173–8. Bibcode:2005 Natur.437.1173R. doi:10.1038 / nature04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
- ^ Mciver, C.m, J.m Lloyd, P.j Hewett a J.e Hardingham. „Dipeptidáza 1: potenciální molekulární marker specifický pro nádor v kolorektálním karcinomu.“ Cancer Letters 209.1 (2004): 67-74. Web.
Další čtení
- Hooper NM, Keen JN, Turner AJ (leden 1990). „Charakterizace lidské renální dipeptidázy ukotvené v glykosylfosfatidylinositolu ukazuje, že je extenzivněji glykosylovaný než prasečí enzym“. The Biochemical Journal. 265 (2): 429–33. doi:10.1042 / bj2650429. PMC 1136904. PMID 2137335.
- Adachi H, Katayama T, Inuzuka C, Oikawa S, Tsujimoto M, Nakazato H (září 1990). "Identifikace místa ukotvení membrány lidské renální dipeptidázy a konstrukce a exprese cDNA pro její sekreční formu". The Journal of Biological Chemistry. 265 (25): 15341–5. PMID 2168407.
- Adachi H, Tawaragi Y, Inuzuka C, Kubota I, Tsujimoto M, Nishihara T, Nakazato H (březen 1990). "Primární struktura lidské mikrozomální dipeptidázy odvozená z molekulárního klonování". The Journal of Biological Chemistry. 265 (7): 3992–5. PMID 2303490.
- Adachi H, Kubota I, Okamura N, Iwata H, Tsujimoto M, Nakazato H, Nishihara T, Noguchi T (červen 1989). "Čištění a charakterizace lidské mikrozomální dipeptidázy". Journal of Biochemistry. 105 (6): 957–61. doi:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a122787. PMID 2768222.
- Austruy E, Jeanpierre C, Antignac C, Whitmore SA, Van Cong N, Bernheim A, Callen DF, Junien C (březen 1993). "Fyzické a genetické mapování dipeptidázového genu DPEP1 na 16q24.3". Genomika. 15 (3): 684–7. doi:10.1006 / geno.1993.1126. PMID 7682195.
- Satoh S, Ohtsuka K, Keida Y, Kusunoki C, Konta Y, Niwa M, Kohsaka M (1994). "Genová strukturní analýza a exprese lidské renální dipeptidázy". Pokrok v biotechnologii. 10 (2): 134–40. doi:10.1021 / bp00026a002. PMID 7764673. S2CID 34807766.
- Adachi H, Katayama T, Nakazato H, Tsujimoto M (duben 1993). "Význam Glu-125 v katalytické aktivitě lidské renální dipeptidázy". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - proteinová struktura a molekulární enzymologie. 1163 (1): 42–8. doi:10.1016 / 0167-4838 (93) 90276-w. PMID 8097406.
- Satoh S, Kusunoki C, Konta Y, Niwa M, Kohsaka M (únor 1993). "Klonování a strukturní analýza genomové DNA pro lidskou renální dipeptidázu". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - genová struktura a exprese. 1172 (1–2): 181–3. doi:10.1016 / 0167-4781 (93) 90289-p. PMID 8439558.
- Satoh S, Keida Y, Konta Y, Maeda M, Matsumoto Y, Niwa M, Kohsaka M (červen 1993). "Čištění a molekulární klonování myší ledvinové dipeptidázy". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - proteinová struktura a molekulární enzymologie. 1163 (3): 234–42. doi:10.1016 / 0167-4838 (93) 90157-m. PMID 8507661.
- Kera Y, Liu Z, Matsumoto T, Sorimachi Y, Nagasaki H, Yamada RH (květen 1999). "Krysa a lidská membránová dipeptidáza: tkáňová distribuce a vývojové změny". Srovnávací biochemie a fyziologie B. 123 (1): 53–8. doi:10.1016 / S0305-0491 (99) 00039-5. PMID 10425712.
- Nitanai Y, Satow Y, Adachi H, Tsujimoto M (srpen 2002). "Krystalová struktura lidské ledvinové dipeptidázy podílející se na hydrolýze beta-laktamu". Journal of Molecular Biology. 321 (2): 177–84. doi:10.1016 / S0022-2836 (02) 00632-0. PMID 12144777.
- McIver CM, Lloyd JM, Hewett PJ, Hardingham JE (červen 2004). "Dipeptidáza 1: kandidát na nádor specifický molekulární marker v kolorektálním karcinomu". Dopisy o rakovině. 209 (1): 67–74. doi:10.1016 / j.canlet.2003.11.033. PMID 15145522.
- Zhang Z, Henzel WJ (říjen 2004). „Predikce signálního peptidu na základě analýzy experimentálně ověřených štěpných míst“. Věda o bílkovinách. 13 (10): 2819–24. doi:10.1110 / ps.04682504. PMC 2286551. PMID 15340161.
- Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (říjen 2005). „Směrem k mapě lidské interakční sítě protein-protein v měřítku proteomu“. Příroda. 437 (7062): 1173–8. Bibcode:2005 Natur.437.1173R. doi:10.1038 / nature04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.