Dipeptidáza 1 - Dipeptidase 1

DPEP1
Protein DPEP1 PDB 1itq.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyDPEP1, MBD1, MDP, RDP, dipeptidáza 1 (renální), dipeptidáza 1
Externí IDOMIM: 179780 MGI: 94917 HomoloGene: 80192 Genové karty: DPEP1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 16 (lidský)
Chr.Chromozom 16 (lidský)[1]
Chromozom 16 (lidský)
Genomická poloha pro DPEP1
Genomická poloha pro DPEP1
Kapela16q24.3Start89,613,308 bp[1]
Konec89,638,456 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE DPEP1 205983 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

1800

13479

Ensembl

ENSG00000015413

ENSMUSG00000019278

UniProt

P16444

P31428

RefSeq (mRNA)

NM_001128141
NM_004413

NM_007876

RefSeq (protein)

NP_001121613
NP_004404

NP_031902

Místo (UCSC)Chr 16: 89,61 - 89,64 MbChr 8: 123,19 - 123,2 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Dipeptidáza 1 (DPEP1) nebo ledvin dipeptidáza je vázána na membránu glykoprotein zodpovědný za hydrolyzující dipeptidy. Nachází se v mikrozomální zlomek kůry ledvin procinu.[5] Existuje jako disulfidová vazba homodimer to je glygosylfosfatidylinositol (GPI) - ukotven k hranici ledvinového kartáčku ledviny.[6] Aktivní místo na každém homodimeru je tvořeno hlavní podjednotkou s dvoujaderný zinek ionty které jsou přemostěny postranním řetězcem Gly125 umístěným ve spodní části hlavně.[7]

Struktura

The genové kódování pro DPEP1 je 6 kb dlouhý a skládá se z deseti exony a devět introny. Samotný protein je vyroben z 411 aminokyselinové zbytky a přepisuje se pouze v ledvinových buňkách.[8] Ačkoli disulfidové vazby v DPEP1 nepřispívají k enzym Aktivita je nezbytná pro správnou funkci enzymu, protože udržuje podjednotky enzymu pohromadě a připojené k okraji ledvinového kartáče. Cystein 261 je zapojen do disulfidové vazby mezi podjednotkami enzymu a je také umístěn velmi blízko jak místa kotvy GPI, tak membrány, což naznačuje, že se také podílí na vazbě enzymu na membránu.[9]

DPEP1 je také a metaloenzym který konkrétně používá zinek jako svůj kofaktor.[10] Typický obsah zinku v enzymu je 1,42 ug / mg.[11] Přidání kobalt nebo mangan ionty způsobují, že enzym získává různé konformace, což naznačuje, že enzym může být schopen hydrolyzovat různé dipeptidy v závislosti na tom, které kovové ionty jsou přítomny - alias obsah kovu v jedné stopě mikroživin by mohl ovlivnit schopnost jejich renální dipeptidázy metabolizovat různé dipeptidy.[12]

Funkce

Primární funkcí DPEP1 je hydrolyzovat různé dipeptidy v metabolismu ledvin. Konkrétně bylo zjištěno, že hydrolyzuje glutathion a jeho konjugáty jako např leukotrien D (Kozak a Tate, 1982).

Několik důkazů naznačuje, že DPEP1 je také zodpovědný za hydrolýzu beta-laktam kruh různých antibiotik třídy THM, jako je např penem a karbapenem (Campbell a kol., 1984). Nejprve je známo, že metabolismus těchto antibiotik třídy THM je lokalizován v ledvinách, konkrétně na protein vázaný na membránu. Za druhé, metabolismus těchto antibiotik je významně omezen, když je změněna koncentrace zinku, což naznačuje, že enzym zodpovědný za metabolismus léčiv je zinek-metaloenzym. Nakonec, když byl DPEP1 experimentálně přidán k penemovým a karbapenemovým antibiotikům in vitro, výsledné produkty byly strukturně identické s jejich příslušnými metabolity nalezenými v moči organismu (8). Hydrolýza těchto antibiotik brání jejich antibakteriálním schopnostem, takže informace o specifické struktuře DPEPI jsou velmi žádané, aby bylo možné najít životaschopné inhibitory, které by mohly být užívány společně s těmito antibiotiky, aby byla účinnější.[13]

Dříve se předpokládalo, že beta-laktamázové enzymy se vyskytují pouze v bakteriích, kde jejich pravděpodobnou funkcí byla ochrana organismů před působením beta-laktamových antibiotik. Tato antibiotika vykazují selektivní toxicitu vůči bakteriím, ale virtuální setrvačnost vůči mnoha eukaryotický buňky (Adachi et al., 1990). [dodává OMIM][14]

Mechanismus reakce

Při hydrolýze substrátu prochází DPEP1 a čtyřboká střední, po kterém přemostění solventní útočí na tvář karbonyl uhlík z scissile peptidová vazba.[15] Ačkoli DPEP1 vykazuje preference pro dipeptid substráty s D aminokyselinami v karboxy pozicích se ukázalo, že DPEP1 může pojmout substráty s D i L aminokyselinami.[16]

Interakce

Bylo prokázáno, že dipeptidáza 1 komunikovat s KIAA1279.[17]

Rakovina

Bylo zjištěno, že DPEP1 je vysoce exprimován v buňkách nádoru tlustého střeva ve srovnání s normálními buňkami tlustého střeva - jedna studie dokonce zjistila ≥ 2násobnou nadměrnou expresi DPEP1. Zvýšené hladiny DPEP1 byly také zjištěny v kolorektální karcinom pacientů, což naznačuje, že DPEP1 je životaschopný popisovač pro diseminované buňky nádoru tlustého střeva.[18]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000015413 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000019278 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Armstrong, David J., Sunil K. Mukhopadhyay a Benedict J. Campbell. „Fyzikálně-chemická charakterizace ledvinové dipeptidázy.“ Biochemistry 13,8 (1974): 1745-750. Web.
  6. ^ Keynan, Shoshana, Nicolette T. Habgood, Nigel M. Hooper a Anthony J. Turner. "Site-Directed Mutagenesis of Conserved Cysteine ​​Residues in Porcine Membrane Dipeptidase. Cys 361 Alone Is Involted in Disulfide-Linked Dimerization †." Biochemistry 35,38 (1996): 12511-2517. Web.
  7. ^ Nitanai, Yasushi, Yoshinori Satow, Hideki Adachi a Masafumi Tsujimoto. „Krystalová struktura lidské renální dipeptidázy účastnící se hydrolýzy β-laktamu.“ Journal of Molecular Biology 321.2 (2002): 177-84. Web.
  8. ^ Satoh, Susumu, Kazuyuki Ohtsuka, Yuriko Keida, Chihiro Kusunoki, Yoshiyuki Konta, Mineo Niwa a Masanobu Kohsaka. „Genová strukturní analýza a exprese lidské renální dipeptidázy.“ Biotechnology Progress 10.2 (1994): 134-40. Web.
  9. ^ Thoden, James B., Ricardo Marti-Arbona, Frank M. Raushel a Hazel M. Holden. „Rentgenová struktura s vysokým rozlišením isoaspartyl dipeptidázy z Escherichia coli †, ‡.“ Biochemistry 42,17 (2003): 4874-882. Web.
  10. ^ Armstrong, David J., Sunil K. Mukhopadhyay a Benedict J. Campbell. „Fyzikálně-chemická charakterizace renální dipeptidázy.“ Biochemistry 13,8 (1974): 1745-750. Web.
  11. ^ Wu, Yong Qian a Shahriar Mobashery. „Cílení na renální dipeptidázu (dehydropeptidázu I) pro inaktivaci pomocí inaktivátorů založených na mechanismu.“ Journal of Medicinal Chemistry 34.6 (1991): 1914-916. Web.
  12. ^ Hayman, Selma, Joselina S.Gatmaitan a Elizabeth K.Patterson. „Vztah vnějších a vnitřních kovových iontů ke specificitě dipeptidázy z Escherichia coli B.“ Biochemistry 13,22 (1974): 4486-494. Web.
  13. ^ Nitanai, Yasushi, Yoshinori Satow, Hideki Adachi a Masafumi Tsujimoto. „Krystalová struktura lidské renální dipeptidázy účastnící se hydrolýzy β-laktamu.“ Journal of Molecular Biology 321.2 (2002): 177-84. Web.
  14. ^ „Entrez Gene: DPEP1 dipeptidáza 1 (renální)“.
  15. ^ Thoden, James B., Ricardo Marti-Arbona, Frank M. Raushel a Hazel M. Holden. „Rentgenová struktura s vysokým rozlišením isoaspartyl dipeptidázy z Escherichia coli †, ‡.“ Biochemistry 42,17 (2003): 4874-882. Web.
  16. ^ Wu, Yong Qian a Shahriar Mobashery. „Cílení na renální dipeptidázu (dehydropeptidázu I) pro inaktivaci pomocí inaktivátorů založených na mechanismu.“ Journal of Medicinal Chemistry 34.6 (1991): 1914-916. Web.
  17. ^ Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (říjen 2005). „Směrem k mapě lidské interakční sítě protein-protein v měřítku proteomu“. Příroda. 437 (7062): 1173–8. Bibcode:2005 Natur.437.1173R. doi:10.1038 / nature04209. PMID  16189514. S2CID  4427026.
  18. ^ Mciver, C.m, J.m Lloyd, P.j Hewett a J.e Hardingham. „Dipeptidáza 1: potenciální molekulární marker specifický pro nádor v kolorektálním karcinomu.“ Cancer Letters 209.1 (2004): 67-74. Web.

Další čtení