Moexipril - Moexipril

Moexipril
Moexipril.svg
Klinické údaje
Obchodní názvyUnivasc
AHFS /Drugs.comMonografie
MedlinePlusa695018
Těhotenství
kategorie
  • NÁS: D (Důkaz rizika)
Trasy z
správa		Ústní
ATC kód
Právní status
Právní status
  • Spojené království: POM (Pouze na předpis)
  • NÁS: ℞-pouze
  • Obecně: ℞ (pouze na předpis)
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost13-22%
Vazba na bílkoviny90%
MetabolismusJaterní (aktivní metabolit, moexiprilát)
Odstranění poločas rozpadu1 hodina; 2-9 hodin (aktivní metabolit)
Vylučování50% (výkaly), 13% (moč)
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC27H34N2Ó7
Molární hmotnost498.576 g · mol−1
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Moexipril an inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitor)[1] používané k léčbě hypertenze a městnavé srdeční selhání. Moexipril lze podávat samostatně nebo s jinými antihypertenziva nebo diuretika.[2]

Funguje tak, že inhibuje přeměnu angiotensin I na angiotensin II.[3]

To bylo patentováno v roce 1980 a schváleno pro lékařské použití v roce 1995.[4] Moexipril je dostupný od Schwarz Pharma pod obchodním názvem Univasc.[3][5]

Vedlejší efekty

Moexipril je obecně dobře snášen u starších pacientů s hypertenzí.[6]Bylo zjištěno, že hypotenze, závratě, zvýšený kašel, průjem, chřipkový syndrom, únava a návaly horka postihují méně než 6% pacientů, kterým byl předepsán moexipril.[3][6]

Mechanismus účinku

Jako inhibitor ACE způsobuje moexipril pokles ACE. To blokuje přeměnu angiotensinu I na angiotensin II. Blokování angiotensinu II omezuje hypertenzi ve vaskulatuře. Dále bylo zjištěno, že moexipril má kardioprotektivní vlastnosti. Krysy, kterým byl moexipril podán jeden týden před indukcí infarkt myokardu, zobrazená zmenšená velikost infarktu.[7] Kardioprotektivní účinky ACE inhibitorů jsou zprostředkovány kombinací inhibice angiotensinu II a bradykinin proliferace.[8][9] Zvýšená hladina bradykininu stimuluje produkci prostaglandin E.2[10] a oxid dusnatý,[9] které způsobují vazodilataci a nadále vykazují antiproliferativní účinky.[8] Inhibice angiotensinu II moexiprilem snižuje účinky remodelace na kardiovaskulární systém. Nepřímo angiotensin II stimuluje produkci endotelin 1 a 3 (ET1, ET3)[11] a transformující růstový faktor beta-1 (TGF-β1 ),[12] všechny mají účinky na proliferaci tkání, které jsou blokovány působením moexiprilu. Antiproliferativní účinky moexiprilu také prokázal in vitro studie, kde moexipril inhibuje estrogenem stimulovaný růst novorozeneckého srdce fibroblasty u potkanů.[9] Bylo také zjištěno, že tyto účinky vyvolávají i jiné ACE inhibitory.

Farmakologie

Moexipril je k dispozici jako proléčivo moexipril-hydrochlorid a je metabolizován v játrech za vzniku farmakologicky účinné sloučeniny moexiprilátu. Tvorba moexiprilátu je způsobena hydrolýzou an ethylester skupina.[13] Moexipril se po perorálním podání neúplně vstřebává a jeho biologická dostupnost je nízký.[14] Dlouhá farmakokinetika poločas rozpadu a trvalá ACE inhibice moexiprilu umožňuje podávání jednou denně.[15]

Moexipril je vysoce lipofilní,[2] a je ve stejném hydrofobním rozmezí jako quinapril, benazepril, a ramipril.[15] Lipofilní inhibitory ACE jsou schopny snadněji pronikat membránami, takže kromě plazmatického ACE může být cílem také tkáňový ACE. Po použití moexiprilu bylo prokázáno významné snížení tkáňové aktivity ACE (plíce, myokard, aorta a ledviny).[8]

Má další Inhibice PDE4 účinky.[16]

Syntéza

Syntéza moexiprilu:[17][18]

Syntéza důležitého postranního řetězce podobného dipeptidu zahrnuje alkylaci tert-butylester L-alanin (2) s ethyl-2-brom-4-fenylbutanoátem (1); lze přičíst presominan požadovaného isomeru asymetrická indukce ze sousedního chirálního centra. Reakce produktu s chlorovodíkem pak štěpí tert-butylová skupina za vzniku polokyseliny (3).[19] Vazba této kyseliny na sekundární amin dále tetrahydroisochinolin (4) dává odpovídající amin. The tert-butylester v tomto produktu se znovu štěpí chlorovodík dovolit moexipril (5).

Reference

  1. ^ Hochadel, Maryanne, ed. (2006). Průvodce prášky AARP. Nakladatelská společnost Sterling. p.640. ISBN  978-1-4027-1740-6. Citováno 2009-10-09.
  2. ^ A b Belal, F.F, K.M. Metwaly a S.M. Amer. „Vývoj membránových elektrod pro specifické stanovení hydrochloridu moexiprilu v dávkových formách a biologických tekutinách.“ Portugaliae Electrochimica Acta. 27,4 (2009): 463-475.
  3. ^ A b C Rodgers, Katie, Michael C Vinson a Marvin W. Davis. „Průlomy: Nové schválení léků z roku 1995 - část 1.“ Advanstar Communications, Inc. 140,3 (1996): 84.
  4. ^ Fischer, Jnos; Ganellin, C. Robin (2006). Analogový objev drog. John Wiley & Sons. p. 468. ISBN  9783527607495.
  5. ^ Dart, Richard C. (2004). Lékařská toxikologie. Lippincott Williams & Wilkins. p. 647. ISBN  978-0-7817-2845-4. Citováno 2009-10-09.
  6. ^ A b White, W. B .; Stimpel, M (1995). „Dlouhodobá bezpečnost a účinnost samotného moexiprilu a v kombinaci s hydrochlorothiazidem u starších pacientů s hypertenzí“. Journal of Human Hypertension. 9 (11): 879–884. PMID  8583466.
  7. ^ Rosendorff, C (1996). "Systém renin-angiotensin a vaskulární hypertrofie". Journal of the American College of Cardiology. 28 (4): 803–812. doi:10.1016 / s0735-1097 (96) 00251-3. PMID  8837552.
  8. ^ A b C Chrysant, S. G. (1998). „Vaskulární remodelace: Úloha inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin“. American Heart Journal. 135 (2 Pt 2): 21–30. doi:10.1053 / hj.1998.v135.86971. PMID  9488609.
  9. ^ A b C Hartman, J. C. „Role bradykininu a oxidu dusnatého v kardioprotektivním působení ACE inhibitorů.“ Annals of Thoracic Surgery. 60,3 (1995): 789-792.
  10. ^ Jaiswal N, Diz DI, Chappell MC, Khosia MC, Ferrario CM (1992). "Stimulace produkce prostaglandinů z endoteliálních buněk peptidy angiotensinu. Charakterizace receptorů". Hypertenze. 19 (2): 49–55. doi:10.1161 / 01.hyp.19.2_suppl.ii49. PMID  1735595.
  11. ^ Phillips, PA. "Interakce mezi endotelinem a angiotensinem II." Klinická a experimentální farmakologie a fyziologie. 26.7. (1999): 517-518.
  12. ^ Youn, T. J .; Kim, H. S .; Oh, B.H. (1999). „Komorová remodelace a transformace růstového faktoru-beta 1 mRNA po netransmurálním infarktu myokardu u potkanů: Účinky inhibice enzymu konvertujícího angiotensin a blokády receptoru angiotenzinu II typu 1“. Základní výzkum v kardiologii. 94 (4): 246–253. doi:10,1007 / s003950050149. PMID  10505424. S2CID  24853463.
  13. ^ Kalász, H; Petroianu, G; Tekes, K; Klebovich, I; Ludányi, K; Gulyás, Z (2007). "Metabolismus moexiprilu na moexiprilát: Stanovení in vitro metabolismu pomocí HPLC-ES-MS". Léčivá chemie. 3 (1): 101–106. doi:10.2174/157340607779317490. PMID  17266629.
  14. ^ Chrysant, George S, PK Nguyen. "Moexipril a hypertrofie levé komory." Řízení vaskulárních zdravotních rizik. 3.1 (2007): 23-30.
  15. ^ A b Cawello, W; Boekens, H; Waitzinger, J; Miller, U (2002). „Moexipril vykazuje dlouhou dobu působení související s prodlouženým farmakokinetickým poločasem a prodlouženou inhibicí ACE.“ International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 40 (1): 9–17. doi:10,5414 / cpp40009. PMID  11837383.
  16. ^ Cameron, RT; Coleman, RG; Den, JP; Yalla, KC; Houslay, MD; Adams, DR; Shoichet, BK; Baillie, GS (květen 2013). „Chemická informatika objevuje novou roli moexiprilu jako nového inhibitoru cAMP fosfodiesterázy-4 (PDE4)“. Biochemická farmakologie. 85 (9): 1297–1305. doi:10.1016 / j.bcp.2013.02.026. PMC  3625111. PMID  23473803.
  17. ^ M. L. Hoefle, S. Klutchko, EP 49605 ; eidem, US patent 4,344,949 (oba 1982 až Warner-Lambert ).
  18. ^ Klutchko, Sylvester; Blankley, C. John; Fleming, Robert W .; Hinkley, Jack M .; Werner, Ann E .; Nordin, Ivan; Holmes, Ann; Hoefle, Milton L .; Cohen, David M .; Essenburg, A. D. (1986). „Syntéza nového inhibitoru enzymu konvertujícího angiotensin, chinaprilu a příbuzných sloučenin. Divergence vztahů mezi strukturou a aktivitou pro nesulfhydrylové a sulfhydrylové typy“. Journal of Medicinal Chemistry. 29 (10): 1953–61. doi:10.1021 / jm00160a026. PMID  3020249.
  19. ^ Kaltenbronn, James S .; Dejohn, Dana; Krolls, Uldis (2009). „SYNTÉZA [S- (R ∗, R ∗)] - ETHYL α - [(1-KARBOXYETHYL) AMINO] –BENEZENEBUTANOÁT, DŮLEŽITÝ MEZIPROSTŘEDEK V SYNTÉZE ANGIOTENSINŮ PŘEMĚŇUJÍCÍCH INHIBITORY ENZYMŮ“. Organické přípravky a mezinárodní postupy. 15 (1–2): 35–40. doi:10.1080/00304948309355428.