Aliskiren - Aliskiren

Aliskiren
Aliskiren.svg
Klinické údaje
Obchodní názvyTekturna, Rasilez
AHFS /Drugs.comMonografie
MedlinePlusa607039
Licenční údaje
Těhotenství
kategorie
  • C v prvním trimestru
    D ve druhém a třetím trimestru
Trasy z
správa		Pusou (tablety )
ATC kód
Právní status
Právní status
  • Spojené království: POM (Pouze na předpis)
  • NÁS: ℞-pouze
Farmakokinetické data
Biologická dostupnostNízká (přibližně 2,5%)
MetabolismusJaterní, CYP3A4 -zprostředkovaný
Odstranění poločas rozpadu24 hodin
VylučováníRenální
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB ligand
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.127.451 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC30H53N3Ó6
Molární hmotnost551.769 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Aliskiren (názvy značek Tekturna a Rasilez) je první ve třídě drog zvaných přímá inhibitory reninu. Používá se pro esenciální (primární) hypertenze.[1] Zatímco se používají pro vysoký krevní tlak, obvykle se doporučují jiné lépe studované léky kvůli obavám z vyšších vedlejších účinků a méně důkazů o prospěchu.[2]

V prosinci 2011 společnost Novartis zastavila zkoušku s drogou poté, co zjistila vyšší nefatální mrtvice, ledvinové komplikace, vysoká hladina draslíku v krvi, a nízký krevní tlak u lidí s cukrovka a problémy s ledvinami.[3][4]

Výsledkem je, že v roce 2012:

  • Na etiketu přípravku byla přidána nová kontraindikace týkající se použití aliskirenu s blokátory receptoru pro angiotensin (ARB) nebo inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) u pacientů s cukrovkou z důvodu rizika poškození ledvin, nízkého krevního tlaku a vysokých hladin draslíku v krvi.[5]
  • Varování, aby se zabránilo používání aliskirenu s ARB nebo ACEI, bylo přidáno také u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (tj. U nichž je rychlost glomerulární filtrace nižší než 60 ml / min).[5]
  • Společnost Novartis se rozhodla ukončit prodej přípravku Valturna ((aliskiren / valsartan)).[6]

Aliskiren byl společně vyvinut švýcarskými farmaceutickými společnostmi Novartis a Speedel.[7][8]

Lékařské použití

Při použití pro vysoký krevní tlak se obvykle doporučují jiné lépe prostudované léky.[2] Předpis uvedl, že aliskiren je potenciálně více škodlivý než prospěšný, a proto jej uvádí jako drogu, které je třeba se vyhnout (od roku 2014).[2]

Nepříznivé účinky

Kontraindikace

  • Těhotenství: Jiné léky, jako je ESO inhibitory, působící také na systém renin-angiotensin, byly spojeny s malformacemi plodu a smrtí novorozence.[9]
  • Kojení: Během studií na zvířatech bylo zjištěno, že droga je přítomna v mléce.[9]
  • Bylo prokázáno, že aliskiren zvyšuje pravděpodobnost nepříznivých kardiovaskulárních výsledků u pacientů s cukrovkou a onemocněním ledvin nebo srdce.[4]

Lékové interakce

Aliskiren je minoritní inhibitor substrátu CYP3A4 a co je důležitější, P-glykoprotein:

  • Snižuje to furosemid koncentrace v krvi.
  • Atorvastatin může zvýšit koncentraci v krvi, ale není nutná žádná úprava dávky.
  • Vzhledem k možné interakci s cyklosporin je současné užívání cyklosporinu a aliskirenu kontraindikováno.
  • Při podávání aliskirenu s ketokonazolem nebo jinými středně silnými inhibitory P-glykoproteinu (itrakonazol, klarithromycin, telithromycin, erythromycin nebo amiodaron ).
  • Byla učiněna doporučení přestat předepisovat léky obsahující aliskiren pacientům s cukrovkou (typ 1 nebo typ 2) nebo se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin, kteří současně užívají inhibitor ACE nebo ARB. Tito pacienti by měli podle potřeby zvážit alternativní antihypertenzní léčbu.[10]

Mechanismus účinku

Aliskiren je antagonista reninu.[11] Renin, první enzym v systém renin-angiotensin-aldosteron, hraje roli při regulaci krevního tlaku. Štěpí to angiotensinogen na angiotensin I, což je zase převedeno na enzym konvertující angiotensin (ACE) do angiotensin II. Angiotensin II má přímé i nepřímé účinky na krevní tlak. Přímo to způsobuje tepny hladký sval uzavřít smlouvu, vedoucí k vazokonstrikce a zvýšený krevní tlak. Angiotensin II také stimuluje produkci aldosteron z kůry nadledvin, která způsobuje, že tubuly ledvin zvyšují reabsorpci sodíku, následuje voda, čímž se zvyšuje objem plazmy a tím i krevní tlak. Aliskiren se váže na S3bp vazebné místo reninu, nezbytné pro jeho aktivitu.[11] Vazba na tuto kapsu zabraňuje přeměně angiotensinogenu na angiotensin I. Aliskiren je také dostupný jako kombinovaná léčba s hydrochlorothiazid.[12]

Chemie

Chemický název pro aliskiren je (2S, 4S, 5S, 7S) -5-amino-N- (2-karbamoyl-2-methylpropyl) -4-hydroxy-2-isopropyl-7- [4-methoxy-3- (3-methoxypropoxy) benzyl] -8-methylnonanamid.[13]

Odůvodnění návrhu

Mnoho léků reguluje krevní tlak interferencí s angiotensinem nebo aldosteron. Pokud se však tyto léky používají chronicky, tělo zvyšuje produkci reninu, což opět zvyšuje krevní tlak. Farmakologové proto hledali lék, který by přímo inhiboval renin. Aliskiren je první lék, který tak činí.[14][15]

Reference

  1. ^ „Byl schválen první lék na hypertenzi k inhibici ledvinového enzymu“. CBC. 06.03.2007. Archivovány od originál dne 22.03.2007. Citováno 2007-03-14.
  2. ^ A b C „Směrem k lepší péči o pacienta: drogám, kterým je třeba se v roce 2014 vyhnout“. Předpis mezinárodní. 23 (150): 161–5. Červen 2014. PMID  25121155.
  3. ^ Healthzone.ca: Lék na krevní tlak byl přezkoumán uprostřed nebezpečných vedlejších účinků
  4. ^ A b Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, de Zeeuw D, Haffner SM, Solomon SD a kol. (Prosinec 2012). „Kardiorenální koncové body ve studii s aliskirenem pro diabetes 2. typu“ (PDF). The New England Journal of Medicine. 367 (23): 2204–13. doi:10.1056 / NEJMoa1208799. PMID  23121378.
  5. ^ A b „Sdělení FDA o bezpečnosti léčiv: Nové varování a kontraindikace pro léky na krevní tlak obsahující aliskiren (Tekturna)“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 19. ledna 2016. Citováno 12. února 2020.
  6. ^ „Informace o aliskirenu“. US Food and Drug Administration. 8. července 2015. Citováno 12. února 2020.
  7. ^ Gradman AH, Schmieder RE, Lins RL, Nussberger J, Chiang Y, Bedigian MP (březen 2005). „Aliskiren, nový orálně účinný inhibitor reninu, poskytuje u pacientů s hypertenzí antihypertenzní účinnost závislou na dávce a snášenlivost podobnou placebu“. Oběh. 111 (8): 1012–8. doi:10.1161 / 01.CIR.0000156466.02908.ED. PMID  15723979.
  8. ^ Staessen JA, Li Y, Richart T (říjen 2006). "Perorální inhibitory reninu". Lanceta. 368 (9545): 1449–56. doi:10.1016 / S0140-6736 (06) 69442-7. PMID  17055947. S2CID  20729350.
  9. ^ A b Drugs.com: Tekturna
  10. ^ Evropská agentura pro léčivé přípravky doporučuje nové kontraindikace a varování pro léčivé přípravky obsahující aliskiren.
  11. ^ A b Rahuel J, Rasetti V, Maibaum J, Rüeger H, Göschke R, Cohen NC a kol. (Červenec 2000). „Strukturovaný design léčiv: objev nových nepeptidových perorálně aktivních inhibitorů lidského reninu“. Chemie a biologie. 7 (7): 493–504. doi:10.1016 / S1074-5521 (00) 00134-4. PMID  10903938.
  12. ^ Baldwin CM, Plosker GL (2009). "Kombinace aliskiren / hydrochlorothiazid: u mírné až středně závažné hypertenze". Drogy. 69 (7): 833–41. doi:10.2165/00003495-200969070-00004. PMID  19441870. S2CID  26512682.
  13. ^ „Doporučený seznam INN 45“ (PDF). WHO Informace o drogách. 15 (1). 2001.
  14. ^ Ingelfinger JR (červen 2008). „Aliskiren a duální terapie u diabetes mellitus 2. typu“. The New England Journal of Medicine. 358 (23): 2503–5. doi:10.1056 / NEJMe0803375. PMID  18525047.
  15. ^ PharmaXZměna: Přímé inhibitory reninu jako antihypertenziva Archivováno 07.12.2010 na Wayback Machine

externí odkazy