Tripeptidyl peptidáza I - Tripeptidyl peptidase I
Tripeptidyl-peptidáza 1, také známý jako Proteáza necitlivá na lyzozomální pepstatin, je enzym že u lidí je kódován TPP1 gen.[5][6] TPP1 by neměl být zaměňován s proteinem TPP1 shelterin, který chrání telomery a je kódován Gen ACD.[7] Mutace v TPP1 gen vede k pozdní infantilitě neuronální ceroidní lipofuscinóza.[8]
Struktura
Gen
Lidský gen TPP1 zakóduje člena souboru sedolisin rodina serinové proteázy. Lidský gen má 13 exony a najde na chromozóm pásmo 11p15.[6]
Protein
Lidský TPP1 má velikost 61 kDa a skládá se z 563 aminokyseliny. An izoforma 34,5 kDa a 320 aminokyselin je generováno alternativním sestřihem a chybí peptidový fragment s 1-243 aminokyselinami.[9] TPP1 obsahuje kulovou strukturu s a subtilisin - jako záhyb, a Ser 475-Glu 272-Asp 360 katalytická triáda. Obsahuje také osmistěnně koordinovaný Ca2+- závazné místo, které je charakteristickým rysem S53 sedolisin rodina peptidáz. Na rozdíl od jiných peptidů S53 má sterická omezení na kapse substrátu P4, což může přispět k jeho preferenčnímu štěpení tripeptidů z nesubstituovaných N-konec bílkovin. Se stavem aktivace TPP1 jsou spojeny dvě alternativní konformace katalytického Asp276.[10]
Funkce
Vysoká exprese TPP1 se nachází v kostní dřeň, placenta, plíce, šišinka a lymfocyty. Proteáza funguje v lysosomu ke štěpení N-koncových tripeptidů ze substrátů a má slabší aktivitu endopeptidázy. Je syntetizován jako katalyticky neaktivní enzym, který je aktivován a autoproteolyzován okyselení.
Klinický význam
The neuronální ceroidní lipofuscinózy (NCL) jsou skupina zděděných neurodegenerativních poruch s patologickými fenotypy, které obsahují autofluorescenční lipopigmenty v neuronech a jiných buněčných typech. Za poslední dvě desetiletí hromadění důkazů naznačuje, že NCL jsou způsobeny mutacemi v osmi různých genech, včetně genů kódujících několik rozpustných proteinů (katepsin D, PPT1, a TPP1 ).[11] Mutace gen TPP1 mít za následek pozdní infantilnost neuronální ceroidní lipofuscinóza který je spojen se selháním degradace specifických neuropeptidů a podjednotky ATP syntáza v lysozom.[12] Mutace v TPP1 Gen vedl k pozdní infantilní neuronové ceroidní lipofuscinóze, smrtelné neurodegenerativní nemoci v dětství.[10] Bylo prokázáno, že byla získána jediná injekce intravitreální implantace autologní kostní dřeně kmenové buňky transdukované expresním konstruktem TPP1 v rané fázi progrese onemocnění by mohlo podstatně inhibovat rozvoj deficitů funkce sítnice a strukturálních změn souvisejících s onemocněním. Tento výsledek naznačuje, že ex vivo genová terapie využívající autologní kmenové buňky může být účinným prostředkem k dosažení trvalého dodávání terapeutických sloučenin do tkání, jako je sítnice, pro které by systémové podávání bylo neúčinné.[13]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000166340 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000030894 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Liu CG, Sleat DE, Donnelly RJ, Lobel P (červen 1998). „Strukturální organizace a sekvence CLN2, defektního genu v klasické lipofuscinóze pozdních infantilních neuronů, ceroidů“. Genomika. 50 (2): 206–12. doi:10.1006 / geno.1998.5328. PMID 9653647.
- ^ A b „Entrez Gene: TPP1 tripeptidyl peptidáza I“.
- ^ „ACD ACD, podjednotka komplexu shelterin a faktor náboru telomerázy [Homo sapiens (člověk)] - gen - NCBI“. www.ncbi.nlm.nih.gov. Citováno 2017-02-03.
- ^ Bukina AM, Tsvetkova IV, Semiachkina AN, Il'ina ES (listopad 2002). „[Deficit tripeptidyl peptidázy 1 u neuronální ceroidní lipofuscinózy. Nová mutace]“. Voprosy Medit︠s︡inskoĭ Khimii. 48 (6): 594–8. PMID 12698559.
- ^ „Uniprot: O14773 - TPP1_HUMAN“.
- ^ A b Pal A, Kraetzner R, Gruene T, Grapp M, Schreiber K, Grønborg M, Urlaub H, Becker S, Asif AR, Gärtner J, Sheldrick GM, Steinfeld R (únor 2009). „Struktura tripeptidyl-peptidázy I poskytuje vhled do molekulárního základu lipofuscinózy neuronálních ceroidů v pozdějším dětství“. The Journal of Biological Chemistry. 284 (6): 3976–84. doi:10,1074 / jbc.M806947200. PMID 19038966.
- ^ Getty AL, Pearce DA (únor 2011). „Interakce proteinů neuronové ceroidní lipofuscinózy: vodítka k fungování“. Buněčné a molekulární biologické vědy. 68 (3): 453–74. doi:10.1007 / s00018-010-0468-6. PMC 4120758. PMID 20680390.
- ^ Gardiner RM (2000). "Molekulárně genetický základ neuronových ceroidů lipofuscinóz". Neurologické vědy. 21 (3 doplňky): S15–9. doi:10,1007 / s100720070035. PMID 11073223. S2CID 9550598.
- ^ Tracy CJ, Whiting RE, Pearce JW, Williamson BG, Vansteenkiste DP, Gillespie LE, Castaner LJ, Bryan JN, Coates JR, Jensen CA, Katz ML (září 2016). „Intravitreální implantace kmenových buněk transdukovaných TPP1 zpomaluje degeneraci sítnice u psí CLN2 neuronální ceroidní lipofuscinózy“. Experimentální výzkum očí. 152: 77–87. doi:10.1016 / j.exer.2016.09.003. PMID 27637672.
Další čtení
- Mole SE, Mitchison HM, Munroe PB (1999). "Molekulární podstata neuronových ceroidních lipofuscinóz: mutace v CLN1, CLN2, CLN3 a CLN5". Lidská mutace. 14 (3): 199–215. doi:10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1999) 14: 3 <199 :: AID-HUMU3> 3.0.CO; 2-A. PMID 10477428.
- Dawson G, Cho S (duben 2000). „Battenova choroba: stopy po katabolismu neuronálních proteinů v lysozomech“. Journal of Neuroscience Research. 60 (2): 133–40. doi:10.1002 / (SICI) 1097-4547 (20000415) 60: 2 <133 :: AID-JNR1> 3.0.CO; 2-3. PMID 10740217.
- Hofmann SL, Atashband A, Cho SK, Das AK, Gupta P, Lu JY (srpen 2002). "Neuronální ceroidové lipofuscinózy způsobené defekty rozpustných lysozomálních enzymů (CLN1 a CLN2)". Současná molekulární medicína. 2 (5): 423–37. doi:10.2174/1566524023362294. PMID 12125808.
- Maruyama K, Sugano S (leden 1994). „Oligo-capping: jednoduchá metoda k nahrazení struktury cap eukaryotických mRNA oligoribonukleotidy“. Gen. 138 (1–2): 171–4. doi:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Strana AE, Fuller K, Chambers TJ, Warburton MJ (listopad 1993). "Čištění a charakterizace tripeptidylpeptidázy I z lidských osteoklastomů: důkazy o její roli v kostní resorpci". Archivy biochemie a biofyziky. 306 (2): 354–9. doi:10.1006 / abbi.1993.1523. PMID 8215436.
- Sleat DE, Donnelly RJ, Lackland H, Liu CG, Sohar I, Pullarkat RK, Lobel P (září 1997). "Sdružení mutací v lysozomálním proteinu s klasickou pozdní infantilní neuronovou ceroidní lipofuscinózou". Věda. 277 (5333): 1802–5. doi:10.1126 / science.277.5333.1802. PMID 9295267.
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (říjen 1997). "Konstrukce a charakterizace knihovny cDNA obohacené o celou délku a 5'-end". Gen. 200 (1–2): 149–56. doi:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID 9373149.
- Rawlings ND, Barrett AJ (leden 1999). „Tripeptidyl-peptidáza I je zjevně protein CLN2 nepřítomný v klasické pozdně infantilní neuronové ceroidní lipofuscinóze“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - proteinová struktura a molekulární enzymologie. 1429 (2): 496–500. doi:10.1016 / S0167-4838 (98) 00238-6. PMID 9989235.
- Vines DJ, Warburton MJ (leden 1999). „Klasické fibroblasty neurofonní ceroidní lipofuscinózy pozdních kojenců mají deficit lysozomální tripeptidylpeptidázy I“. FEBS Dopisy. 443 (2): 131–5. doi:10.1016 / S0014-5793 (98) 01683-4. PMID 9989590. S2CID 41696666.
- Sleat DE, Gin RM, Sohar I, Wisniewski K, Sklower-Brooks S, Pullarkat RK, Palmer DN, Lerner TJ, Boustany RM, Uldall P, Siakotos AN, Donnelly RJ, Lobel P (červen 1999). „Mutační analýza defektní proteázy u klasické pozdně infantilní neuronové ceroidní lipofuscinózy, neurodegenerativní poruchy ukládání lysozomů“. American Journal of Human Genetics. 64 (6): 1511–23. doi:10.1086/302427. PMC 1377895. PMID 10330339.
- Junaid MA, Wu G, Pullarkat RK (leden 2000). „Čištění a charakterizace lysozomální proteinázy necitlivé na lysozomální mozek hovězího mozku, genového produktu deficitu v lidské pozdně infantilní neuronální ceroidní lipofuscinóze“. Journal of Neurochemistry. 74 (1): 287–94. doi:10.1046 / j.1471-4159.2000.0740287.x. PMID 10617131. S2CID 25342240.
- Ezaki J, Takeda-Ezaki M, Oda K, Kominami E (únor 2000). „Charakterizace endopeptidázové aktivity proteinu tripeptidylpeptidáza-I / CLN2, který je deficitní u klasické pozdní infantilní neuronální ceroidní lipofuscinózy“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 268 (3): 904–8. doi:10.1006 / bbrc.2000.2207. PMID 10679303.
- Haines JL, Boustany RM, Alroy J, Auger KJ, Shook KS, Terwedow H, Lerner TJ (březen 1998). "Chromozomální lokalizace dvou genů, které jsou základem pozdně infantilní neuronální ceroidní lipofuscinózy". Neurogenetika. 1 (3): 217–22. doi:10,1007 / s100480050032. PMID 10737126. S2CID 23303630.
- Ezaki J, Takeda-Ezaki M, Kominami E (září 2000). „Tripeptidyl peptidáza I, produkt pozdního infantilního neuronového ceroidu lipofuscinózy, iniciuje lysozomální degradaci podjednotky c ATP syntázy“. Journal of Biochemistry. 128 (3): 509–16. doi:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a022781. PMID 10965052.
- Lin L, Sohar I, Lackland H, Lobel P (leden 2001). „Lidský protein CLN2 / tripeptidyl-peptidáza I je serinová proteáza, která se při kyselém pH autoaktivuje.“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (3): 2249–55. doi:10,1074 / jbc.M008562200. PMID 11054422.
- Lam CW, Poon PM, Tong SF, Ko CH (březen 2001). „Dvě nové mutace genu CLN2 u čínského pacienta s klasickou lipofuscinózou neuronálních ceroidů v pozdní infantilitě“. American Journal of Medical Genetics. 99 (2): 161–3. doi:10.1002 / 1096-8628 (2001) 9999: 9999 <:: AID-AJMG1145> 3.0.CO; 2-Z. PMID 11241479.
- Zhong N, Moroziewicz DN, Ju W, Jurkiewicz A, Johnston L, Wisniewski KE, Brown WT (2001). „Heterogenita pozdně infantilní neuronální ceroidní lipofuscinózy“. Genetika v medicíně. 2 (6): 312–8. doi:10.1097/00125817-200011000-00002. PMID 11339651.
