Beta-sekretáza 1 - Beta-secretase 1
Beta-sekretáza 1, také známý jako Enzym štěpící prekurzor proteinu amyloidu beta-místa 1, Enzym štěpící APP v beta verzi 1 (BACE1), asparagová proteáza asociovaná s membránou 2, memapsin-2, aspartylproteáza 2, a ASP2, je enzym že u lidí je kódován BACE1 gen.[5] Exprese BACE1 je pozorována hlavně v neurony.
BACE1 je kyselina asparagová důležité při tvorbě myelinové pochvy v periferních nervových buňkách: u myší je exprese BACE1 vysoká v postnatálních stadiích, když myelinizace dojde.[6] The transmembránový protein obsahuje dvě aktivní stránky aspartát zbytky v jeho extracelulární proteinová doména a může fungovat jako a dimer, jeho cytoplazmatický ocas je vyžadován pro správné zrání a účinné intracelulární obchodování, ale neovlivňuje aktivitu. Vyrábí se jako proenzym, k odstranění endoproteolitů dochází po odchodu BACE Endoplazmatické retikulum, v Golgiho aparát. Kromě toho pro-peptid přijímá další cukry ke zvýšení molekulové hmotnosti.[7] a ocas se stal palmitoylovaný.
Exprese BACE1 je ovlivněna zánětlivým stavem: během INZERÁT the cytokiny snížit PPAR1 inhibitor BACE1 mRNA).
Role při Alzheimerově chorobě

BACE1 je hlavní beta sekretáza pro generaci amyloid-p peptidy v neuronech.[8]
Generace 40 nebo 42 aminokyselina -dlouho amyloid-p peptidy že agregát v mozek pacientů s Alzheimerovou chorobou vyžaduje dvě postupná štěpení amyloidový prekurzorový protein (APLIKACE). Extracelulární štěpení APP pomocí BACE1 vytváří rozpustný extracelulární fragment a fragment vázaný na buněčnou membránu označovaný jako C99. Štěpení C99 v jeho transmembránové doméně pomocí y-sekretáza uvolňuje intracelulární doménu APP a produkuje amyloid-p. Od té doby gama-sekretáza štěpí APP blíže k buněčná membrána než BACE1, odstraní fragment peptidu amyloid-p. Počáteční štěpení APP raději α-sekretázou než BACE1 brání eventuálnímu generování amyloidu-β, P3, to ukazuje, že BACE1 a Alfa sekretáza soutěžit o zpracování APP.
Na rozdíl od APP a presenilin proteiny důležité v y-sekretase, nejsou známy mutace v gen kódování BACE1 způsobuje časný nástup, familiární Alzheimerova choroba, což je vzácná forma poruchy. Ukázalo se však, že hladiny tohoto enzymu jsou zvýšené u mnohem častějšího sporadického Alzheimerovy choroby s pozdním nástupem. BACE2 je blízko homolog z BACE1 bez hlášeného štěpení APP in vivo.
Fyziologický účel štěpení APP a dalších transmembránových proteinů BACE není znám: některé studie zjistily, že BACE1 se účastní myelinizace (je to co-express s neuregulin 1 typ III). Analogickým způsobem ke zpracování APP, VGSC podjednotka beta je substrátem pro BACE1.[9]
Mutace jediného zbytku v APP však snižuje schopnost BACE1 štěpit jej za vzniku amyloidu-beta a snižuje riziko Alzheimerovy choroby a dalších kognitivních poklesů.[10][11]
Inhibitory BACE
Léky blokující tento enzym (inhibitory BACE) by teoreticky zabránily hromadění beta-amyloidu a (podle Amyloidová hypotéza ) může pomoci zpomalit nebo zastavit Alzheimerovu chorobu.[12]
Pro Alzheimerovu chorobu
Několik společností je v raných fázích vývoje a testování této potenciální třídy léčby.[13][14] V březnu 2008 byly oznámeny výsledky fáze I pro kandidáta společnosti CoMentis Inc CTS-21166.[15]
V dubnu 2012 Merck & Co. Společnost Inc oznámila výsledky fáze I pro svého kandidáta verubecestat (MK-8931).[16] Společnost Merck zahájila v prosinci 2012 zkušební verzi MK-8931 fáze II / III, jejíž dokončení se odhaduje na červenec 2019.[17] V únoru 2017 společnost Merck zastavila pozdní fázi pokusu s verubecestatem pro mírnou až středně těžkou Alzheimerovu chorobu poté, co podle nezávislé skupiny odborníků údajně neměla „prakticky žádnou šanci“ pracovat. Stalo se tak pouhé tři měsíce poté, co společnost Eli Lilly & Co. oznámila svůj vlastní neúspěch solanezumab. Výsledky studie Merck s verubecestatem u pacientů s Alzheimerovou chorobou v rané fázi jsou stále očekávány v únoru 2019.
V září 2014 AstraZeneca a Eli Lilly and Company oznámila dohodu o společném rozvoji lanabecestat (AZD3293).[18] Na konci roku 2014 byla zahájena klíčová klinická studie fáze II / III s lanabecestátem,[19] ale byla zastavena v roce 2018 před plánovaným uzavřením kvůli špatným výsledkům.[20]
Dalším inhibitorem BACE1, který dosáhl studií fáze II, je inhibitor Eli Lilly’s LY2886721. Údaje o studii fáze I byly poprvé představeny na mezinárodní konferenci Alzheimerovy asociace v roce 2012. Denní podávání během 2 týdnů snížilo aktivitu BACE1 o 50–75% a CSF Aβ42 o 72% (Willis et al., 2012; Bowman Rogers a Strobel , 2013). Nedávno Lilly uvedla, že studie fáze II s LY2886721 byla ukončena kvůli abnormalitám jater, které byly zjištěny u 4 ze 45 pacientů (Rogers, 2013). Tato toxicita však nemusí souviset s pracovním mechanismem inhibitoru, ale může představovat mimocílové účinky, protože játra knockoutovaných myší BACE1 jsou normální.
Možné nežádoucí účinky
Testy na myších ukázaly, že BACE proteázy, konkrétně BACE1, jsou nezbytné pro správnou funkci svalová vřetena.[21] Tyto výsledky zvyšují možnost, že léky inhibující BACE, které jsou v současné době zkoumány pro léčbu Alzheimerovy choroby, mohou mít významné vedlejší účinky spojené se zhoršenou motorickou koordinací,[22] ačkoli BACE1 knokaut myši jsou zdravé.[23]
Vztah k plazmepsinu
BACE1 je vzdáleně příbuzný s patogenní proteázou kyseliny asparagové plazmepsin, což je potenciální cíl pro budoucí léky proti malárii.[24]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000186318 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000032086 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Vassar R, Bennett BD, Babu-Khan S, Kahn S, Mendiaz EA, Denis P, Teplow DB, Ross S, Amarante P, Loeloff R, Luo Y, Fisher S, Fuller J, Edenson S, Lile J, Jarosinski MA, Biere AL, Curran E, Burgess T, Louis JC, Collins F, Treanor J, Rogers G, Citron M (říjen 1999). „Štěpení beta-sekretázy z Alzheimerova amyloidního prekurzorového proteinu transmembránovou aspartátovou proteázou BACE“. Věda. 286 (5440): 735–41. doi:10.1126 / science.286.5440.735. PMID 10531052.
- ^ Willem M, Garratt AN, Novak B, Citron M, Kaufmann S, Rittger A, DeStrooper B, Saftig P, Birchmeier C, Haass C (říjen 2006). "Kontrola myelinizace periferních nervů beta-sekretázou BACE1". Věda. 314 (5799): 664–6. Bibcode:2006Sci ... 314..664W. doi:10.1126 / science.1132341. PMID 16990514. S2CID 8432207. Shrnutí ležel – Vědec.
- ^ Capell, Anja; Steiner, Harald; Willem, Michael; Kaiser, Hartmut; Meyer, Carmen; Walter, Jochen; Lammich, Sven; Multhaup, Gerd; Haass, Christian (06.10.2000). "Zrání a pro-peptidové štěpení β-sekretázy". Journal of Biological Chemistry. 275 (40): 30849–30854. doi:10,1074 / jbc.M003202200. ISSN 0021-9258. PMID 10801872.
- ^ Cai, Huaibin; Wang, Yanshu; McCarthy, Diane; Wen, Hongjin; Borchelt, David R .; Price, Donald L .; Wong, Philip C. (březen 2001). „BACE1 je hlavní β-sekretáza pro generování Ap peptidů neurony“. Přírodní neurovědy. 4 (3): 233–234. doi:10.1038/85064. ISSN 1546-1726. PMID 11224536. S2CID 11973104.
- ^ Kim, Doo Yeon; Carey, Bryce W .; Wang, Haibin; Ingano, Laura A. M .; Binshtok, Alexander M .; Wertz, Mary H .; Pettingell, Warren H .; On, Ping; Lee, Virginie M.-Y .; Woolf, Clifford J .; Kovacs, Dora M. (červenec 2007). „BACE1 reguluje napěťově řízené sodíkové kanály a neuronální aktivitu“. Přírodní buněčná biologie. 9 (7): 755–764. doi:10.1038 / ncb1602. ISSN 1465-7392. PMC 2747787. PMID 17576410.
- ^ "Alzheimerova choroba bojující gen může inspirovat léčbu". Červenec 2012.
- ^ Jonsson T, Atwal JK, Steinberg S, Snaedal J, Jonsson PV, Bjornsson S, Stefansson H, Sulem P, Gudbjartsson D, Maloney J, Hoyte K, Gustafson A, Liu Y, Lu Y, Bhangale T, Graham RR, Huttenlocher J , Bjornsdottir G, Andreassen OA, Jönsson EG, Palotie A, Behrens TW, Magnusson OT, Kong A, Thorsteinsdottir U, Watts RJ, Stefansson K (srpen 2012). „Mutace v APP chrání před Alzheimerovou chorobou a kognitivním poklesem souvisejícím s věkem“. Příroda. 488 (7409): 96–9. Bibcode:2012Natur.488 ... 96J. doi:10.1038 / příroda11283. PMID 22801501. S2CID 4333449.
- ^ Pradeepkiran, JA; Reddy, AP; Yin, X; Manczak, M; Reddy, PH (2020). „Ochranné účinky molekul ligandu s inhibičním účinkem na BACE1 proti amyloidní beta-indukované synaptické a mitochondriální toxicitě u Alzheimerovy choroby“. Lidská molekulární genetika. 29 (1): 49–69. doi:10,1093 / hmg / ddz227. PMC 7001603. PMID 31595293.
- ^ Walker LC, Rosen RF (červenec 2006). „Alzheimer Therapeutics - co po inhibitorech cholinesterázy?“. Věk a stárnutí. 35 (4): 332–5. doi:10.1093 / stárnutí / afl009. PMID 16644763.
- ^ Baxter EW, Conway KA, Kennis L, Bischoff F, Mercken MH, Winter HL, Reynolds CH, Tounge BA, Luo C, Scott MK, Huang Y, Braeken M, Pieters SM, Berthelot DJ, Masure S, Bruinzeel WD, Jordan AD Parker MH, Boyd RE, Qu J, Alexander RS, Brenneman DE, Reitz AB (září 2007). „2-Amino-3,4-dihydrochinazoliny jako inhibitory BACE-1 (enzym štěpící APP v místě beta): Použití konstrukce založené na struktuře k přeměně mikromolárního zásahu na nanomolární olovo“. Journal of Medicinal Chemistry. 50 (18): 4261–4. doi:10.1021 / jm0705408. PMID 17685503.
- ^ „Debutuje CoMentis BACE Inhibitor“. Dubna 2008.
- ^ „Společnost Merck představuje výsledky klinické studie fáze I s hodnocením vyšetřovacího inhibitoru BACE MK-8931 na Americké neurologické akademii“. Duben 2012. Archivovány od originál dne 2012-07-28.
- ^ „Společnost Merck zahajuje studii Investigational BACE Inhibitor, MK-8931, fáze II / III pro léčbu Alzheimerovy choroby“. Prosinec 2012.
- ^ „AstraZeneca a Lilly ohlašují alianci na vývoj a komercializaci inhibitoru BACE AZD3293 pro Alzheimerovu chorobu“. 16. září 2014. Citováno 8. října 2014.
- ^ „AstraZeneca a Lilly dostávají Alzheimerovu drogu do velkého soudu“. Reuters. Prosince 2014.
- ^ „Aktualizace klinických studií fáze III lanabecestatu“. 12. června 2018. Citováno 20. června 2018.
- ^ Cheret, Cecil; Michael Willem; Florence R Fricker; Hagen Wende (červen 2013). „Bace1 a Neuregulin-1 spolupracují na řízení tvorby a udržování svalových vřeten“. EMBO Journal. 32 (14): 2015–28. doi:10.1038 / emboj.2013.146. PMC 3715864. PMID 23792428.
- ^ Pettersson, A.F .; Olsson, E .; Wahlund, L.-O. (2005). „Motorická funkce u subjektů s mírným kognitivním poškozením a časnou Alzheimerovou chorobou“. Demence a geriatrické kognitivní poruchy. 19 (5–6): 299–304. doi:10.1159/000084555. ISSN 1420-8008. PMID 15785030. S2CID 36382718.
- ^ Roberds SL, Anderson J, Basi G, Bienkowski MJ, Branstetter DG, Chen KS, Freedman SB, Frigon NL, Games D, Hu K, Johnson-Wood K, Kappenman KE, Kawabe TT, Kola I, Kuehn R, Lee M, Liu W, Motter R, Nichols NF, Power M, Robertson DW, Schenk D, Schoor M, Shopp GM, Shuck ME, Sinha S, Svensson KA, Tatsuno G, Tintrup H, Wijsman J, Wright S, McConlogue L (červen 2001 ). „BACE knockout myši jsou zdravé navzdory tomu, že jim chybí primární aktivita beta-sekretázy v mozku: důsledky pro terapeutika Alzheimerovy choroby“. Lidská molekulární genetika. 10 (12): 1317–24. doi:10,1093 / hmg / 10.12.1317. PMID 11406613.
- ^ Russo I, Babbitt S, Muralidharan V, Butler T, Oksman A, Goldberg DE (únor 2010). „Plasmepsin V povoluje proteiny Plasmodium pro export do hostitelského erytrocytu“. Příroda. 463 (7281): 632–6. Bibcode:2010Natur.463..632R. doi:10.1038 / nature08726. PMC 2826791. PMID 20130644. Shrnutí ležel – sciencedaily.com.
Další čtení
- Hong L, He X, Huang X, Chang W, Tang J (2005). „Strukturální rysy lidského memapsinu 2 (beta-sekretáza) a jejich biologické a patologické důsledky“. Acta Biochimica et Biophysica Sinica. 36 (12): 787–92. doi:10.1093 / abbs / 36.12.787. PMID 15592644.
- Johnston JA, Liu WW, Todd SA, Coulson DT, Murphy S, Irvine GB, Passmore AP (2006). „Exprese a aktivita enzymu štěpícího amyloidní prekurzor proteinu beta-místa u Alzheimerovy choroby“. Transakce s biochemickou společností. 33 (Pt 5): 1096–100. doi:10.1042 / BST20051096. PMID 16246054. S2CID 44248549.
- Dominguez DI, Hartmann D, De Strooper B (2006). „BACE1 a presenilin: dvě neobvyklé aspartylproteázy podílející se na Alzheimerově chorobě“. Neuro-degenerativní nemoci. 1 (4–5): 168–74. doi:10.1159/000080982. PMID 16908986.
- Zacchetti D, Chieregatti E, Bettegazzi B, Mihailovich M, Sousa VL, Grohovaz F, Meldolesi J (2007). "Exprese a aktivita BACE1: význam u Alzheimerovy choroby". Neuro-degenerativní nemoci. 4 (2–3): 117–26. doi:10.1159/000101836. PMID 17596706. S2CID 32898359.
externí odkazy
- The MEROPS online databáze peptidáz a jejich inhibitorů: A01.004
- beta-sekretáza: Molekula měsíce, David Davidell, RCSB Protein Data Bank
- Člověk BACE1 umístění genomu a BACE1 stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: P56817 (Lidská beta-sekretáza 1) na PDBe-KB.