Karboxypeptidáza E - Carboxypeptidase E
Karboxypeptidáza E (CPE), také známý jako karboxypeptidáza H (CPH) a enkefalin konvertáza, je enzym že u lidí je kódován CPE gen.[5] Tento enzym katalyzuje uvolňování C-terminál arginin nebo lysin zbytky z polypeptidy.
CPE se podílí na biosyntéze většiny neuropeptidy a peptidové hormony.[6] Produkce neuropeptidů a peptidových hormonů obvykle vyžaduje dvě sady enzymů, které štěpí prekurzory peptidů, což jsou malé proteiny. Za prvé, proproteinové konvertázy nakrájejte prekurzor na specifická místa, aby se vytvořily meziprodukty obsahující C-koncové bazické zbytky (lysin a / nebo arginin). Tyto meziprodukty jsou poté štěpeny CPE, aby se odstranily bazické zbytky. U některých peptidů jsou pro generování bioaktivního peptidu následně vyžadovány další kroky zpracování, jako je C-terminální amidace, i když u mnoha peptidů je pro produkci bioaktivního peptidu dostatečný účinek proproteinových konvertáz a CPE.[7]
Distribuce tkání
Karboxypeptidáza E se nachází v mozku a v celém neuroendokrinním systému, včetně endokrinního pankreatu, hypofýzy a nadledvina chromafinové buňky. V buňkách je karboxypeptidáza E přítomna v sekrečních granulích spolu s jejími peptidovými substráty a produkty. Karboxypeptidáza E je a glykoprotein který existuje v membránově asociované i rozpustné formě. Vazba na membránu je způsobena amfifilní α-šroubovice v C-koncové oblasti proteinu.
Distribuce druhů
Karboxypeptidáza E se vyskytuje u všech druhů obratlovců, které byly zkoumány, a je také přítomna v mnoha dalších organizmech, které byly studovány (hlístice, mořský slimák). Karboxypeptidáza E se nenachází v ovocné mušce (Drosophila) a další enzym (pravděpodobně karboxypeptidáza D) vyplňuje karboxypeptidázu E v tomto organismu. U lidí je CPE kódován CPE gen.[5][8]
Funkce
| Karboxypeptidáza E | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikátory | |||||||||
| EC číslo | 3.4.17.10 | ||||||||
| Číslo CAS | 81876-95-1 | ||||||||
| Databáze | |||||||||
| IntEnz | IntEnz pohled | ||||||||
| BRENDA | Vstup BRENDA | ||||||||
| EXPASY | Pohled NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Vstup KEGG | ||||||||
| MetaCyc | metabolická cesta | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB struktur | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Genová ontologie | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Karboxypeptidáza E funguje při produkci téměř všech neuropeptidů a peptidových hormonů. Enzym funguje jako exopeptidáza aktivovat neuropeptidy. Dělá to tak, že odštěpuje bazické C-koncové aminokyseliny a produkuje aktivní formu peptidu. Mezi produkty karboxypeptidázy E patří inzulín, enkefaliny, vazopresin, oxytocin a většina ostatních neuroendokrinních peptidových hormonů a neuropeptidů.
Bylo navrženo, že s membránou spojená karboxypeptidáza E působí jako a třídicí signál pro regulované sekreční proteiny v trans-Golgiho síť z hypofýza a v sekrečních granulích; regulované sekreční proteiny jsou většinou hormony a neuropeptidy.[9] Tato role karboxypeptidázy E však zůstává kontroverzní a důkazy ukazují, že tento enzym není pro třídění regulovaných sekrečních proteinů nezbytný.
Klinický význam
Myši s mutantní karboxypeptidázou E, CpeTlustý, Zobrazit endokrinní poruchy jako obezita a neplodnost.[10] U některých kmenů myší způsobuje také tukovou mutaci hyperproinzulinémie u dospělých samců myší, ale toto se nenachází u všech kmenů myší. Obezita a neplodnost v CpeTlustý myši se vyvíjejí s věkem; mladé myši (do 8 týdnů věku) jsou plodné a mají normální tělesnou hmotnost. Zpracování peptidů v CpeTlustý myši jsou poškozeny, s velkou akumulací peptidů s C-koncovým lysinovým a / nebo argininovým prodloužením. Hladiny zralých forem peptidů jsou u těchto myší obecně sníženy, ale nejsou zcela eliminovány. Předpokládá se, že související enzym (karboxypeptidáza D) také přispívá ke zpracování neuropeptidů a vede ke vzniku zralých peptidů v CpeTlustý myši.
Mutace v CPE geny nejsou v lidské populaci běžné, ale byly identifikovány. U jednoho pacienta s extrémní obezitou (Body Mass Index> 50) byla zjištěna mutace, která odstranila téměř celou CPE gen.[11] Tento pacient měl mentální postižení (neschopnost číst nebo psát) a měl abnormální homeostázu glukózy, podobně jako myši bez aktivity CPE.
U obezity bylo hlášeno, že vysoké hladiny cirkulujících volných mastných kyselin způsobují snížení množství proteinu karboxypeptidázy E v beta-buňkách pankreatu, což vede k dysfunkci beta-buněk (hyperproinzulinemie) a zvýšené apoptóze beta-buněk (zvýšením ER-stres).[12] Protože však CPE není enzym omezující rychlost produkce většiny neuropeptidů a peptidových hormonů, není jasné, jak relativně mírné snížení aktivity CPE může způsobit fyziologické účinky.
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000109472 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000037852 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b „Entrezův gen: CPE karboxypeptidáza E“.
- ^ Fricker LD (1988). "Karboxypeptidáza E". Roční přehled fyziologie. 50: 309–21. doi:10.1146 / annurev.ph.50.030188.001521. PMID 2897826.
- ^ Fricker LD (2012). „Kapitola 3.5 Karboxypeptidáza E“. Neuropeptidy a další bioaktivní peptidy: od objevu k funkci (barevná verze). Kolokvium o neuropeptidech. 1. Morgan & Claypool Life Sciences. s. 1–92. doi:10.4199 / C00056ED1V01Y201204NPE002. ISBN 978-1-61504-521-1.
- ^ Manser E, Fernandez D, Loo L, Goh PY, Monfries C, pavilon C, Lim L (duben 1990). "Lidská karboxypeptidáza E. Izolace a charakterizace cDNA, zachování sekvence, exprese a zpracování in vitro". The Biochemical Journal. 267 (2): 517–25. doi:10.1042 / bj2670517. PMC 1131319. PMID 2334405.
- ^ Cool DR, Normant E, Shen F, Chen HC, Pannell L, Zhang Y, Loh YP (leden 1997). „Karboxypeptidáza E je regulovaný receptor pro třídění sekreční dráhy: genetická obliterace vede k endokrinním poruchám u myší Cpe (tuků)“. Buňka. 88 (1): 73–83. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81860-7. PMID 9019408. S2CID 18629145.
- ^ Naggert JK, Fricker LD, Varlamov O, Nishina PM, Rouille Y, Steiner DF, Carroll RJ, Paigen BJ, Leiter EH (červen 1995). „Hyperproinzulinémie u obézních tuků / tukových myší spojená s mutací karboxypeptidázy E, která snižuje aktivitu enzymu“. Genetika přírody. 10 (2): 135–42. doi:10.1038 / ng0695-135. PMID 7663508. S2CID 19798125.
- ^ Alsters SI, Goldstone AP, Buxton JL, Zekavati A, Sosinsky A, Yiorkas AM, Holder S, Klaber RE, Bridges N, van Haelst MM, le Roux CW, Walley AJ, Walters RG, Mueller M, Blakemore AI (červen 2015) . „Zkrácení homozygotní mutace karboxypeptidázy E (CPE) u morbidně obézní ženy s diabetes mellitus 2. typu, mentálním postižením a hypogonadotropním hypogonadismem“. PLOS ONE. 10 (6): e0131417. Bibcode:2015PLoSO..1031417A. doi:10.1371 / journal.pone.0131417. PMC 4485893. PMID 26120850.
- ^ Jeffrey KD, Alejandro EU, Luciani DS, Kalynyak TB, Hu X, Li H, Lin Y, Townsend RR, Polonsky KS, Johnson JD (červen 2008). „Karboxypeptidáza E zprostředkovává palmitátem indukovaný stres ER beta a apoptózy“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 105 (24): 8452–7. Bibcode:2008PNAS..105,8452J. doi:10.1073 / pnas.0711232105. PMC 2448857. PMID 18550819.
Další čtení
- Goodge KA, Hutton JC (srpen 2000). „Translační regulace biosyntézy proinzulinu a přeměny proinzulinu v beta buňce pankreatu“. Semináře z buněčné a vývojové biologie. 11 (4): 235–42. doi:10.1006 / scdb.2000.0172. PMID 10966857.
- Beinfeld MC (leden 2003). „Biosyntéza a zpracování pro CCK: nedávný pokrok a budoucí výzvy“. Humanitní vědy. 72 (7): 747–57. doi:10.1016 / S0024-3205 (02) 02330-5. PMID 12479974.
- Fricker LD, Snyder SH (červen 1982). „Enkefalin konvertáza: čištění a charakterizace specifické karboxypeptidázy syntetizující enkefalin lokalizované v granulích chromafinu nadledvin“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 79 (12): 3886–90. Bibcode:1982PNAS ... 79,3886F. doi:10.1073 / pnas.79.12.3886. PMC 346533. PMID 6808517.
- O'Rahilly S, Grey H, Humphreys PJ, Krook A, Polonsky KS, White A, Gibson S, Taylor K, Carr C (listopad 1995). „Stručná zpráva: zhoršené zpracování prohormonů spojené s abnormalitami glukózové homeostázy a funkce nadledvin“. The New England Journal of Medicine. 333 (21): 1386–90. doi:10.1056 / NEJM199511233332104. PMID 7477119.
- Naggert JK, Fricker LD, Varlamov O, Nishina PM, Rouille Y, Steiner DF, Carroll RJ, Paigen BJ, Leiter EH (červen 1995). „Hyperproinzulinémie u obézních tuků / tukových myší spojená s mutací karboxypeptidázy E, která snižuje aktivitu enzymu“. Genetika přírody. 10 (2): 135–42. doi:10.1038 / ng0695-135. PMID 7663508. S2CID 19798125.
- Song L, Fricker L (červenec 1995). „Zpracování prokarboxypeptidázy E na karboxypeptidázu E probíhá v sekrečních váčcích“. Journal of Neurochemistry. 65 (1): 444–53. doi:10.1046 / j.1471-4159.1995.65010444.x. PMID 7790890. S2CID 6650995.
- Hall C, Manser E, Spurr NK, Lim L (únor 1993). "Přiřazení genu lidské karboxypeptidázy E (CPE) k chromozomu 4". Genomika. 15 (2): 461–3. doi:10.1006 / geno.1993.1093. PMID 8449522.
- Hodnocení PC, Arden SD, Rutherford NG, Hutton JC (srpen 1995). „Posttranslační zpracování a intracelulární třídění karboxypeptidázy H na Langerhansových ostrůvcích“. Molekulární a buněčná endokrinologie. 113 (1): 99–108. doi:10.1016 / 0303-7207 (95) 03619-I. PMID 8674818. S2CID 25659964.
- Rovere C, Viale A, Nahon J, Kitabgi P (červenec 1996). „Zhoršené zpracování mozkového proneurotensinu a hormonu koncentrujícího promelanin u obézních tuků / tukových myší“. Endokrinologie. 137 (7): 2954–8. doi:10.1210 / cs.137.7.2954. PMID 8770919.
- Alcalde L, Tonacchera M, Costagliola S, Jaraquemada D, Pujol-Borrell R, Ludgate M (srpen 1996). "Klonování kandidátského autoantigenu karboxypeptidázy H z knihovny lidských ostrůvků: identita sekvence s lidským mozkem CPH". Časopis autoimunity. 9 (4): 525–8. doi:10.1006 / jaut.1996.0070. PMID 8864828.
- Cool DR, Normant E, Shen F, Chen HC, Pannell L, Zhang Y, Loh YP (leden 1997). „Karboxypeptidáza E je regulovaný receptor pro třídění sekreční dráhy: genetická obliterace vede k endokrinním poruchám u myší Cpe (tuků)“. Buňka. 88 (1): 73–83. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81860-7. PMID 9019408. S2CID 18629145.
- Maeda K, Okubo K, Shimomura I, Mizuno K, Matsuzawa Y, Matsubara K (květen 1997). "Analýza profilu exprese genů v lidské tukové tkáni". Gen. 190 (2): 227–35. doi:10.1016 / S0378-1119 (96) 00730-5. PMID 9197538.
- Cain BM, Wang W, Beinfeld MC (září 1997). „Hladiny cholecystokininu (CCK) jsou v mozku výrazně sníženy, ale nikoli v duodenu myší Cpe (tuk) / Cpe (tuk): regionální rozdíl v zapojení karboxypeptidázy E (Cpe) do zpracování pro-CCK“. Endokrinologie. 138 (9): 4034–7. doi:10.1210 / en.138.9.4034. PMID 9275097.
- Lacourse KA, Friis-Hansen L, Rehfeld JF, Samuelson LC (říjen 1997). „Narušené zpracování progastrinu u myší s tukovým deficitem karboxypeptidázy E“ (PDF). FEBS Dopisy. 416 (1): 45–50. doi:10.1016 / S0014-5793 (97) 01164-2. hdl:2027.42/116303. PMID 9369230. S2CID 9680236.
- Utsunomiya N, Ohagi S, Sanke T, Tatsuta H, Hanabusa T, Nanjo K (červen 1998). „Organizace genu pro lidskou karboxypeptidázu E a molekulární skenování mutací u japonských subjektů s NIDDM nebo obezitou“. Diabetologie. 41 (6): 701–5. doi:10,1007 / s001250050971. PMID 9662053.
- Reznik SE, Salafia CM, Lage JM, Fricker LD (prosinec 1998). "Imunohistochemická lokalizace karboxypeptidáz E a D v lidské placentě a pupeční šňůře". The Journal of Histochemistry and Cytochemistry. 46 (12): 1359–68. doi:10.1177/002215549804601204. PMID 9815277.
- Fan X, Olson SJ, Johnson MD (červen 2001). „Imunohistochemická lokalizace a srovnání karboxypeptidáz D, E a Z, alfa-MSH, ACTH a MIB-1 mezi lidskou přední a kortikotropní buňkou„ invaze bazofilů “do zadní hypofýzy. The Journal of Histochemistry and Cytochemistry. 49 (6): 783–90. doi:10.1177/002215540104900612. PMID 11373325.
- Friis-Hansen L, Lacourse KA, Samuelson LC, Holst JJ (červen 2001). „Oslabené zpracování proglukagonu a peptidu podobného glukagonu u myší s deficitem karboxypeptidázy E“. The Journal of Endocrinology. 169 (3): 595–602. CiteSeerX 10.1.1.521.1042. doi:10.1677 / joe.0.1690595. PMID 11375130.
externí odkazy
- The MEROPS online databáze peptidáz a jejich inhibitorů: M14.005
- Karboxypeptidáza + E. v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
