Forasartan - Forasartan

Forasartan
Forasartan.svg
Klinické údaje
Ostatní jménaSC-52458
Těhotenství
kategorie
  • Nepřiřazený
Trasy z
správa		Ústní
ATC kód
Právní status
Právní status
  • Vývoj se zastavil, nikdy nebyl uveden na trh[1]
Farmakokinetické data
Odstranění poločas rozpadu1–2 hodiny
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC23H28N8
Molární hmotnost416.533 g · mol−1
3D model (JSmol )

Forasartan, jinak známá jako sloučenina SC-52458, je nepeptid antagonista receptoru angiotensinu II (ARB, AT1 blokátor receptorů).[2][3][4][5]

Indikace

Forasartan je indikován k léčbě hypertenze [6] a podobně jako ostatní ARB chrání ledviny před poškozením cév ledvin způsobeným zvýšeným krevním tlakem ledvin blokováním systém renin-angiotensin aktivace.[7]

Správa

Forasartan se podává v aktivní perorální formě [6] což znamená, že musí projít metabolismus prvního průchodu v játrech. Podávaná dávka se pohybuje mezi 150 mg - 200 mg denně.[6] Zvýšení na více než 200 mg denně nenabízí výrazně vyšší AT1 inhibice receptoru.[6] Forasartan se rychle vstřebává v GI a do hodiny se stává významně biologicky aktivní.[6] Vrcholových plazmatických koncentrací léčiva je dosaženo během jedné hodiny.[6]

Kontraindikace

Negativní vedlejší účinky forasartanu jsou podobné jako u jiných ARB a zahrnují hypotenze a hyperkalemie.[8] Nejsou k dispozici žádné lékové interakce identifikován s forasartanem.[6]

Farmakologie

Receptor angiotensinu II, typ 1

Angiotensin II se váže na AT1 receptory, zvyšuje kontrakci cévní hladký sval a stimuluje aldosteron což má za následek reabsorpci sodíku a zvýšení objem krve.[9] Hladký sval ke kontrakci dochází v důsledku zvýšeného přítoku vápníku přes Vápníkové kanály typu L. v hladký sval buňky během plató složky, což zvyšuje intracelulární potenciál vápníku a membrány, které udržují depolarizaci a kontrakci.[10]

Účinky

Forasartan je kompetitivní a reverzibilní ARB, který soutěží s vazebným místem angiotensinu II na AT1[11] a relaxuje cévní hladký sval,[10] což má za následek snížení krevního tlaku. Forasartan má vysokou afinitu k AT1 receptor (IC50 = 2,9 +/- 0,1 nM).[12] U psů bylo zjištěno, že blokuje presorickou odpověď angiotensinu II s maximální inhibicí, 91%.[10] Podávání forasartanu selektivně inhibuje Vápníkové kanály typu L. v plošinové složce hladký sval buňky, upřednostňující relaxaci buněk hladký sval.[10] Forasartan také klesá Tepová frekvence inhibicí pozitivního chronotropní účinek vysokofrekvenčních pregangliových podnětů.[13]

Omezené použití

I když byly experimenty prováděny na králících,[6] morčata,[10] psy [14] a lidé,[6][13] forasartan není populární lék volby pro hypertenzi kvůli své krátké době působení; forasartan je méně účinný než losartan.[6] Výzkum ukazuje, že forasartan je také výrazně méně účinný než losartan.[6]

Viz také

Reference

  1. ^ Bräse, Stefan; Banert, Klaus (2010). Organické azidy: Syntézy a aplikace. New York: Wiley. p. 38. ISBN  978-0-470-51998-1.
  2. ^ Knox C, Law V, Jewison T, Liu P, Ly S, Frolkis A a kol. (Leden 2011). „DrugBank 3.0: komplexní zdroj pro„ omics “výzkum drog“. Výzkum nukleových kyselin. DrugBank. 39 (Problém s databází): D1035-41. doi:10.1093 / nar / gkq1126. PMC  3013709. PMID  21059682.
  3. ^ Wishart DS, Knox C, Guo AC, Cheng D, Shrivastava S, Tzur D a kol. (Leden 2008). „DrugBank: znalostní databáze pro drogy, drogové akce a drogové cíle“. Výzkum nukleových kyselin. 36 (Problém s databází): D901-6. doi:10.1093 / nar / gkm958. PMC  2238889. PMID  18048412.
  4. ^ Wishart DS, Knox C, Guo AC, Shrivastava S, Hassanali M, Stothard P a kol. (Leden 2006). „DrugBank: komplexní zdroj pro objevování a průzkum drog in silico“. Výzkum nukleových kyselin. 34 (Problém s databází): D668-72. doi:10.1093 / nar / gkj067. PMC  1347430. PMID  16381955.
  5. ^ Olins GM, Corpus VM, Chen ST, McMahon EG, Palomo MA, McGraw DE a kol. (Říjen 1993). „Farmakologie SC-52458, orálně aktivního nepeptidového antagonisty receptoru angiotensinu AT1“. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 22 (4): 617–25. doi:10.1097/00005344-199310000-00016. PMID  7505365.
  6. ^ A b C d E F G h i j k Hagmann M, Nussberger J, Naudin RB, Burns TS, Karim A, Waeber B, Brunner HR (duben 1997). „SC-52458, orálně aktivní antagonista receptoru angiotensinu II: inhibice reakce krevního tlaku na výzvy angiotensinu II a farmakokinetika u normálních dobrovolníků“. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 29 (4): 444–50. doi:10.1097/00005344-199704000-00003. PMID  9156352.
  7. ^ Naik P, Murumkar P, Giridhar R, Yadav MR (prosinec 2010). "Selektivní nepeptidové antagonisty receptoru pro angiotenzin II typu 1 (AT1) - perspektiva". Bioorganická a léčivá chemie. 18 (24): 8418–56. doi:10.1016 / j.bmc.2010.10.043. PMID  21071232.
  8. ^ RAM CV (srpen 2008). „Blokátory receptorů pro angiotensin: současný stav a vyhlídky do budoucna“. American Journal of Medicine. 121 (8): 656–63. doi:10.1016 / j.amjmed.2008.02.038. PMID  18691475.
  9. ^ Higuchi S, Ohtsu H, Suzuki H, Shirai H, Frank GD, Eguchi S (duben 2007). „Transdukce signálu angiotenzinem II přes receptor AT1: nové poznatky o mechanismech a patofyziologii“. Klinická věda. 112 (8): 417–28. doi:10.1042 / cs20060342. PMID  17346243.
  10. ^ A b C d E Usune S, Furukawa T (říjen 1996). „Účinky SC-52458, nového nepeptidového antagonisty receptoru angiotensinu II, na zvýšení cytoplazmatických koncentrací Ca2 + a kontrakce vyvolané angiotensinem II a K (+) - depolarizací u morčat taenia coli“. Obecná farmakologie. 27 (7): 1179–85. doi:10.1016 / s0306-3623 (96) 00058-4. PMID  8981065.
  11. ^ Olins GM, Chen ST, McMahon EG, Palomo MA, Reitz DB (leden 1995). „Objasnění nepřekonatelné povahy antagonisty receptoru pro angiotensin, SC-54629“. Molekulární farmakologie. 47 (1): 115–20. PMID  7838120.
  12. ^ Csajka C, Buclin T, Fattinger K, Brunner HR, Biollaz J (2002). „Populační farmakokineticko-farmakodynamické modelování blokády receptoru angiotensinu u zdravých dobrovolníků“. Klinická farmakokinetika. 41 (2): 137–52. doi:10.2165/00003088-200241020-00005. PMID  11888333.
  13. ^ A b Kushiku K, Yamada H, Shibata K, Tokunaga R, Katsuragi T, Furukawa T (leden 2001). "Upregulace imunoreaktivního uvolňování angiotensinu II a exprese mRNA angiotensinogenu pomocí vysokofrekvenční preganglionové stimulace u psích srdečních sympatických ganglií". Výzkum oběhu. 88 (1): 110–6. doi:10.1161 / 01.res.88.1.110. PMID  11139482.
  14. ^ McMahon EG, Yang PC, Babler MA, Suleymanov OD, Palomo MA, Olins GM, Cook CS (červen 1997). „Účinky SC-52458, antagonisty receptoru angiotensinu AT1, na psa“. American Journal of Hypertension. 10 (6): 671–7. doi:10.1016 / s0895-7061 (96) 00500-6. PMID  9194514.