MMP9 - MMP9

MMP9
Protein MMP9 PDB 1itv.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyMMP9, CLG4B, GELB, MANDP2, MMP-9, kolagenáza typu IV 92 kDa, želatináza 92 kDa, želatináza B, matricová metalopeptidáza 9
Externí IDOMIM: 120361 MGI: 97011 HomoloGene: 3659 Genové karty: MMP9
Umístění genu (člověk)
Chromozom 20 (lidský)
Chr.Chromozom 20 (lidský)[1]
Chromozom 20 (lidský)
Genomic location for MMP9
Genomic location for MMP9
Kapela20q13.12Start46,008,908 bp[1]
Konec46,016,561 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE MMP9 203936 s at.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

4318

17395

Ensembl

ENSG00000100985

ENSMUSG00000017737

UniProt

P14780

P41245

RefSeq (mRNA)

NM_004994

NM_013599

RefSeq (protein)

NP_004985

NP_038627

Místo (UCSC)Chr 20: 46,01 - 46,02 MbChr 2: 164,94 - 164,96 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Matricová metalopeptidáza 9 (MMP-9), také známý jako 92 kDa kolagenáza typu IV, Želatináza 92 kDa nebo želatináza B (GELB), je matrixin, třída enzymy které patří k zinek -metaloproteinázy rodina podílející se na degradaci extracelulární matrix. U lidí MMP9 gen [5] kóduje pro a signální peptid, a propeptid, a katalytická doména s vloženými třemi opakováními doména fibronektinu typu II následuje a C-koncová doména podobná hemopexinu.[6]

Funkce

Bílkoviny matricová metaloproteináza (MMP) se podílejí na rozdělení extracelulární matrix v normálních fyziologických procesech, jako je embryonální vývoj, reprodukce, angiogeneze, vývoj kostí, hojení ran, migrace buněk, učení se a Paměť, stejně jako v patologických procesech, jako je artritida, intracerebrální krvácení,[7] a metastáza.[8] Většina MMP je vylučována jako neaktivní proproteiny které se aktivují při štěpení extracelulárním proteinázy. Enzym kódovaný tímto genem degraduje typ IV a V kolageny a další proteiny extracelulární matrix.[9] Studie na opicích rhesus naznačují, že se enzymu účastní IL-8 -indukovaná mobilizace krvetvorné progenitorové buňky z kostní dřeně a myší studie naznačují roli při remodelaci tkáně spojené s nádorem.[5]

Trombospondiny, proteiny meziobratlové ploténky, regulují interakci s matrixovými metaloproteinázami (MMP) 2 a 9, které jsou klíčovými efektory ECM předělávání.[10]

Působení neutrofilů

MMP9 se spolu s elastázou jeví jako regulační faktor neutrofily migrace přes bazální membrána.[11]

MMP9 hraje několik důležitých funkcí v rámci působení neutrofilů, jako je degradace extracelulární matrice, aktivace IL-1 p a štěpení několika chemokiny.[12] V myším modelu nedostatek MMP9 vedl k rezistenci na endotoxinový šok, což naznačuje, že MMP9 je důležitý v sepse.[13]

Angiogeneze

MMP9 může hrát důležitou roli v angiogenezi a neovaskularizaci. Například se zdá, že MMP9 je zapojen do remodelace spojené s maligním gliom neovaskularizace.[14] Je také klíčovým regulátorem tvorby růstové ploténky - obě růstové ploténky angiogeneze a generace hypertrofických chondrocyty. Vyřazovací modely MMP9 vedou ke zpožděné apoptóze, vaskularizaci a osifikaci hypertrofických chondrocytů.[15] A konečně existují významné důkazy, že je nutná gelatináza B pro nábor endotelových kmenových buněk, což je kritická složka angiogeneze [16]

Oprava ran

MMP9 je výrazně nadregulován během dýchání člověka epiteliální léčení.[17] Pomocí modelu myší s deficitem MMP9 bylo vidět, že oprava epiteliální rány koordinovaná s MMP9 a deficientní myši nebyly schopny odstranit fibrinogenovou matrici během hojení rány.[18] Při interakci s TGF-ß1 stimuluje gelatináza B také kontrakci kolagenu a napomáhá uzavření rány.[19]

Struktura

ProMMP9 (pro-peptid (červený), katalytická doména (zelená) s fibronektinovými doménami (azurová), s podrobností o „cysteinovém přepínači“ (ze záznamu PDB 1L6J)

MMP9 je syntetizován jako preproenzym 707 aminokyselinových zbytků, včetně 19 aminokyselina signální peptid a vylučován jako neaktivní pro-MMP. Lidský MMP9 proenzym skládá se z pěti domén. Aminoterminál propeptid, vazba zinku katalytická doména a karboxyl-koncová doména podobná hemopexinu jsou konzervované. Jeho primární struktura zahrnuje několik doménové motivy. Propeptidová doména je charakterizována konzervativní sekvencí PRCGVPD. Cys v této sekvenci je známý jako „cysteinový spínač“. Spojuje katalytické zinek udržovat enzym v neaktivním stavu.[6]

MMP-9 katalytická doména v komplexu s fluorogenním syntetickým peptidovým substrátem. Ze záznamu PDB 4JIJ.[20]

Aktivace se dosáhne interagující kaskádou proteázy zahrnující plazmin a stromelysin 1 (MMP-3). Plasmin generuje aktivní MMP-3 ze svého zymogenu. Aktivní MMP-3 štěpí propeptid z 92-kDa pro-MMP-9, čímž se získá 82-kDa enzymaticky aktivní enzym.[21] V aktivním enzymu a Podklad nebo sonda fluorogenní aktivity.,[20] nahrazuje propetid v aktivním místě enzymu, kde je štěpen. Katalytická doména obsahuje dva atomy zinku a tři atomy vápníku. Katalytický zinek je koordinován třemi histidiny ze zachovaného vazebného motivu HEXXHXXGXXH. Druhý atom zinku a tři atomy vápníku jsou strukturní. Konzervovaný methionin, který tvoří jedinečnou strukturu „Met-turn“, kategorizuje MMP9 jako metzincin.[22] Do katalytické domény jsou vloženy tři opakování fibronektinu typu II, i když tyto domény jsou ve většině krystalografických struktur MMP9 v komplexu s inhibitory vynechány. Aktivní forma MMP9 také obsahuje C-koncovou hemopexinovou doménu. Tato doména je elipsoidního tvaru, tvořená čtyřmi β-vrtule čepele a an α-šroubovice. Každá čepel se skládá ze čtyř antiparalelních β-řetězce uspořádány kolem tunelu podobného trychtýři, který obsahuje dva ionty vápníku a dva chloridy.[23] Hemopexinová doména je důležitá pro usnadnění štěpení trojitých šroubovicových intersticiálních kolagenů.

Klinický význam

Bylo zjištěno, že MMP9 je spojován s řadou patologických procesů, včetně rakoviny, malárie placenty, imunologických a kardiovaskulárních onemocnění.

Artritida

Zvýšené hladiny MMP9 lze nalézt v případech revmatoidní artritida[24] a fokální mozková ischemie.[25]

Rakovina

Jednou z nejběžněji patologických stavů MMP9 je vztah k rakovině, kvůli jeho roli v remodelaci extracelulární matrix a angiogenezi. Například jeho zvýšená exprese byla pozorována v metastatické buněčné linii rakoviny prsu.[26] Gelatináza B hraje ústřední roli v progresi nádoru, od angiogeneze po remodelaci stromů a nakonec metastázy.[27] Avšak vzhledem ke své fyziologické funkci může být obtížné využít inhibici želatinázy B do způsobů léčby rakoviny. Gelatináza B však byla zkoumána v diagnostice nádorových metastáz - je vidět, že komplexy inhibitorů metaloproteináz želatinázy B / tkání jsou zvýšené u rakoviny trávicího traktu a gynekologických malignit [28]

MMP, jako je MMP9, se mohou podílet na vývoji několika lidských malignit, protože degradace kolagenu IV v bazální membráně a extracelulární matrix podporuje progresi nádoru, včetně invaze, metastáz, růstu a angiogeneze.[29]

Kardiovaskulární

Hladiny MMP9 se zvyšují s progresí idiopatie fibrilace síní.[30]

Bylo zjištěno, že MMP9 je spojován s vývojem aneuryzmat aorty,[31] a jeho narušení brání rozvoji aortálních aneuryzmat.[32] Doxycyklin potlačuje růst aneuryzmat aorty prostřednictvím inhibice MMP9.[33]

Malárie spojená s těhotenstvím (placentární malárie)

Studie na ghanské populaci prokázala, že polymorfismus jednoho nukleotidu MMP-9 1562 C> T (rs3918242) chrání před placentární malárií, což naznačuje možnou roli MMP-9 v náchylnosti k malárii.[34]

Suché oko

Suché oko pacientů, zejména s meibomická žláza dysfunkce vykazují vyšší hladiny MMP-9.[35]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000100985 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000017737 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b „Matrix metalopeptidáza 9 (želatináza B, 92 kDa želatináza, 92 kDa kolagenáza typu IV)“.
  6. ^ A b Nagase H, Woessner JF (červenec 1999). "Matricové metaloproteinázy". The Journal of Biological Chemistry. 274 (31): 21491–4. doi:10.1074 / jbc.274.31.21491. PMID  10419448.
  7. ^ Wang J, Tsirka SE (červenec 2005). „Neuroprotekce inhibicí matrixových metaloproteináz v myším modelu intracerebrálního krvácení“. Mozek. 128 (Pt 7): 1622–33. doi:10.1093 / mozek / awh489. PMID  15800021.
  8. ^ Vandooren J, Van den Steen PE, Opdenakker G (2013). „Biochemie a molekulární biologie želatinázy B nebo matricové metaloproteinázy-9 (MMP-9): příští desetiletí“. Kritické recenze v biochemii a molekulární biologii. 48 (3): 222–72. doi:10.3109/10409238.2013.770819. PMID  23547785. S2CID  33781725.
  9. ^ Van den Steen PE, Dubois B, Nelissen I, Rudd PM, Dwek RA, Opdenakker G (prosinec 2002). "Biochemie a molekulární biologie želatinázy B nebo matricové metaloproteinázy-9 (MMP-9)". Kritické recenze v biochemii a molekulární biologii. 37 (6): 375–536. doi:10.1080/10409230290771546. PMID  12540195. S2CID  35833950.
  10. ^ Hirose Y, Chiba K, Karasugi T, Nakajima M, Kawaguchi Y, Mikami Y, Furuichi T, Mio F, Miyake A, Miyamoto T, Ozaki K, Takahashi A, Mizuta H, Kubo T, Kimura T, Tanaka T, Toyama Y , Ikegawa S (květen 2008). „Funkční polymorfismus v THBS2, který ovlivňuje alternativní sestřih a vazbu MMP, je spojen s výhřezem bederního disku“. American Journal of Human Genetics. 82 (5): 1122–9. doi:10.1016 / j.ajhg.2008.03.013. PMC  2427305. PMID  18455130.
  11. ^ Delclaux C, Delacourt C, D'Ortho MP, Boyer V, Lafuma C, Harf A (březen 1996). "Role želatinázy B a elastázy v migraci lidských polymorfonukleárních neutrofilů přes bazální membránu". American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 14 (3): 288–95. doi:10.1165 / ajrcmb.14.3.8845180. PMID  8845180.
  12. ^ Opdenakker G, Van den Steen PE, Dubois B, Nelissen I, Van Coillie E, Masure S, Proost P, Van Damme J (červen 2001). "Želatináza B funguje jako regulátor a efektor v biologii leukocytů". Journal of Leukocyte Biology. 69 (6): 851–9. PMID  11404367.
  13. ^ Dubois B, Starckx S, Pagenstecher A, Oord Jv, Arnold B, Opdenakker G (srpen 2002). „Nedostatek želatinázy B chrání před endotoxinovým šokem“. European Journal of Immunology. 32 (8): 2163–71. doi:10.1002 / 1521-4141 (200208) 32: 8 <2163 :: AID-IMMU2163> 3.0.CO; 2-Q. PMID  12209628.
  14. ^ Forsyth PA, Wong H, Laing TD, Rewcastle NB, Morris DG, Muzik H, Leco KJ, Johnston RN, Brasher PM, Sutherland G, Edwards DR (duben 1999). „Želatináza-A (MMP-2), želatináza-B (MMP-9) a metaloproteináza-matice membránového typu (MT1-MMP) se účastní různých aspektů patofyziologie maligních gliomů.“. British Journal of Cancer. 79 (11–12): 1828–35. doi:10.1038 / sj.bjc.6690291. PMC  2362801. PMID  10206300.
  15. ^ Vu TH, Shipley JM, Bergers G, Berger JE, Helms JA, Hanahan D, Shapiro SD, Senior RM, Werb Z (květen 1998). „MMP-9 / želatináza B je klíčovým regulátorem angiogeneze růstové ploténky a apoptózy hypertrofických chondrocytů“. Buňka. 93 (3): 411–22. doi:10.1016 / s0092-8674 (00) 81169-1. PMC  2839071. PMID  9590175.
  16. ^ Heissig B, Hattori K, Dias S, Friedrich M, Ferris B, Hackett NR, Crystal RG, Besmer P, Lyden D, Moore MA, Werb Z, Rafii S (květen 2002). „Nábor kmenových a progenitorových buněk z niky kostní dřeně vyžaduje uvolnění kit-ligandu zprostředkované MMP-9“. Buňka. 109 (5): 625–37. doi:10.1016 / s0092-8674 (02) 00754-7. PMC  2826110. PMID  12062105.
  17. ^ Buisson AC, Zahm JM, Polette M, Pierrot D, Bellon G, Puchelle E, Birembaut P, ​​Tournier JM (únor 1996). „Želatináza B se účastní in vitro opravy ran lidského respiračního epitelu“. Journal of Cellular Physiology. 166 (2): 413–26. doi:10.1002 / (sici) 1097-4652 (199602) 166: 2 <413 :: aid-jcp20> 3.0.co; 2-a. PMID  8592002.
  18. ^ Mohan R, Chintala SK, Jung JC, Villar WV, McCabe F, Russo LA, Lee Y, McCarthy BE, Wollenberg KR, Jester JV, Wang M, Welgus HG, Shipley JM, Senior RM, Fini ME (leden 2002). „Maticové metaloproteinázové gelatinázové B (MMP-9) souřadnice a ovlivňují regeneraci epitelu“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (3): 2065–72. doi:10.1074 / jbc.m107611200. PMID  11689563.
  19. ^ Kobayashi T, Kim H, Liu X, Sugiura H, Kohyama T, Fang Q, Wen FQ, Abe S, Wang X, Atkinson JJ, Shipley JM, Senior RM, Rennard SI (červen 2014). „Matricová metaloproteináza-9 aktivuje TGF-β a stimuluje fibroblastovou kontrakci kolagenových gelů“. American Journal of Physiology. Plicní buněčná a molekulární fyziologie. 306 (11): L1006-15. doi:10.1152 / ajplung.00015.2014. PMC  4042193. PMID  24705725.
  20. ^ A b Tranchant I, Vera L, Czarny B, Amoura M, Cassar E, Beau F, Stura EA, Dive V (březen 2014). „Halogenová vazba řídí selektivitu substrátových sond FRET pro MMP-9“. Chemie a biologie. 21 (3): 408–13. doi:10.1016 / j.chembiol.2014.01.008. PMID  24583051.
  21. ^ Ramos-DeSimone N, Hahn-Dantona E, Sipley J, Nagase H, francouzský DL, Quigley JP (květen 1999). „Aktivace matrixové metaloproteinázy-9 (MMP-9) prostřednictvím konvergující kaskády plazmin / stromelysin-1 zvyšuje invazi nádorových buněk“. The Journal of Biological Chemistry. 274 (19): 13066–76. doi:10.1074 / jbc.274.19.13066. PMID  10224058.
  22. ^ Bode W, Gomis-Rüth ​​FX, Stöckler W (září 1993). „Astaciny, serralysiny, hadí jed a metaloproteinázy matrice vykazují identické prostředí vázající zinek (HEXXHXXGXXH a Met-turn) a topologie a měly by být seskupeny do společné rodiny, metzinciny'". FEBS Dopisy. 331 (1–2): 134–40. doi:10.1016 / 0014-5793 (93) 80312-I. PMID  8405391. S2CID  27244239.
  23. ^ Gomis-Rüth ​​FX, Gohlke U, Betz M, Knäuper V, Murphy G, López-Otín C, Bode W (prosinec 1996). „Pomocná ruka kolagenázy-3 (MMP-13): 2,7 Krystalová struktura jeho C-koncové domény podobné hemopexinu“. Journal of Molecular Biology. 264 (3): 556–66. doi:10.1006 / jmbi.1996.0661. PMID  8969305.
  24. ^ Gruber BL, Sorbi D, francouzský DL, Marchese MJ, Nuovo GJ, Kew RR, Arbeit LA (únor 1996). „Výrazně zvýšené hladiny MMP-9 (želatinázy B) v séru u revmatoidní artritidy: potenciálně užitečný laboratorní marker“. Klinická imunologie a imunopatologie. 78 (2): 161–71. doi:10.1006 / clin.1996.0025. PMID  8625558.
  25. ^ Clark AW, Krekoski CA, Bou SS, Chapman KR, Edwards DR (listopad 1997). „Zvýšené aktivity želatinázy A (MMP-2) a želatinázy B (MMP-9) v lidském mozku po fokální ischemii“. Neurovědy Dopisy. 238 (1–2): 53–6. doi:10.1016 / s0304-3940 (97) 00859-8. PMID  9464653. S2CID  916260.
  26. ^ Morini M, Mottolese M, Ferrari N, Ghiorzo F, Buglioni S, Mortarini R, Noonan DM, Natali PG, Albini A (srpen 2000). „Integrin alfa 3 beta 1 je spojen s metastázami buněk karcinomu mléčné žlázy, invazí a aktivitou želatinázy B (MMP-9)“. International Journal of Cancer. 87 (3): 336–42. doi:10.1002 / 1097-0215 ​​(20000801) 87: 3 <336 :: aid-ijc5> 3.3.co; 2-v. PMID  10897037.
  27. ^ Farina AR, Mackay AR (leden 2014). „Želatináza B / MMP-9 v patogenezi a progresi nádoru“. Rakoviny. 6 (1): 240–96. doi:10,3390 / rakoviny6010240. PMC  3980597. PMID  24473089.
  28. ^ Zucker S, Lysik RM, DiMassimo BI, Zarrabi HM, Moll UM, Grimson R, Tickle SP, Docherty AJ (srpen 1995). "Plazmatické stanovení želatinázy B: tkáňový inhibitor metaloproteinázových komplexů u rakoviny". Rakovina. 76 (4): 700–8. doi:10.1002 / 1097-0142 (19950815) 76: 4 <700 :: aid-cncr2820760426> 3.0.co; 2-5. PMID  8625169.
  29. ^ Groblewska M, Siewko M, Mroczko B, Szmitkowski M (duben 2012). „Úloha matrixových metaloproteináz (MMP) a jejich inhibitorů (TIMP) při vzniku rakoviny jícnu“. Folia Histochemica et Cytobiologica. 50 (1): 12–9. doi:10,5603 / fhc.2012.0002. PMID  22532131.
  30. ^ Li M, Yang G, Xie B, Babu K, Huang C (únor 2014). „Změny v hladinách metaloproteinázy matrix 9 během progrese fibrilace síní“. The Journal of International Medical Research. 42 (1): 224–30. doi:10.1177/0300060513488514. PMID  24345823.
  31. ^ Newman KM, Ogata Y, Malon AM, Irizarry E, Gandhi RH, Nagase H, Tilson MD (srpen 1994). "Identifikace matrixových metaloproteináz 3 (stromelysin-1) a 9 (želatináza B) v aneuryzmatu břišní aorty". Artérioskleróza a trombóza. 14 (8): 1315–20. doi:10.1161 / 01.atv.14.8.1315. PMID  8049193.
  32. ^ Pyo R, Lee JK, Shipley JM, Curci JA, Mao D, Ziporin SJ, Ennis TL, Shapiro SD, Senior RM, Thompson RW (červen 2000). „Cílené narušení genu matrix metaloproteinázy-9 (želatinázy B) potlačuje vývoj experimentálních aneuryzmat břišní aorty“. The Journal of Clinical Investigation. 105 (11): 1641–9. doi:10,1172 / jci8931. PMC  300851. PMID  10841523.
  33. ^ Lindeman JH, Abdul-Hussien H, van Bockel JH, Wolterbeek R, Kleemann R (duben 2009). „Klinické hodnocení doxycyklinu pro inhibici matrixové metaloproteinázy-9 u pacientů s abdominálním aneuryzmatem: doxycyklin selektivně vyčerpává neutrofily aortální stěny a cytotoxické T buňky“. Oběh. 119 (16): 2209–16. doi:10.1161 / CIRCULATIONAHA.108.806505. PMID  19364980.
  34. ^ Apoorv TS, Babu PP, Meese S, Gai PP, Bedu-Addo G, Mockenhaupt FP (červenec 2015). „Matrix metaloproteináza-9 polymorfismus 1562 C> T (rs3918242) spojený s ochranou proti placentární malárii“. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 93 (1): 186–8. doi:10.4269 / ajtmh.14-0816. PMC  4497894. PMID  26013370.
  35. ^ Messmer, Elisabeth M .; von Lindenfels, Victoria; Garbe, Alexandra; Kampik, Anselm (listopad 2016). „Testování matricové metaloproteinázy 9 u nemocí suchého oka pomocí komerčně dostupné imunoanalýzy v místě péče“. Oftalmologie. 123 (11): 2300–2308. doi:10.1016 / j.ophtha.2016.07.028. PMID  27665213.

Další čtení

externí odkazy

  • The MEROPS online databáze peptidáz a jejich inhibitorů: M10.009
  • Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: P14780 (Matrix metaloproteináza-9) na PDBe-KB.