Inhibitor acetylcholinesterázy - Acetylcholinesterase inhibitor

Acetylcholin

Acetylcholinesteráza

Inhibice acetylcholinesterázy

Acetylcholinesteráza je enzym, který je primárním členem rodina enzymů cholinesterázy.^[1] An inhibitor acetylcholinesterázy (ACHEI) inhibuje acetylcholinesterázu z rozebrat acetylcholin do cholin a acetát,^[2] čímž se zvyšuje jak úroveň, tak doba trvání akce neurotransmiter acetylcholin v centrální nervový systém, autonomní ganglia a neuromuskulární spojení, které jsou bohaté na acetylcholinové receptory.^[2] Inhibitory acetylcholinesterázy jsou jedním ze dvou typů inhibitory cholinesterázy; druhá bytost inhibitory butyrylcholinesterázy.^[2]

Inhibitory acetylcholinesterázy jsou klasifikovány jako reverzibilní, nevratné nebo kvazi-nevratné (nazývané také pseudo-nevratné).^[3][4]

Mechanismus účinku

Organofosfáty jako TEPP a sarin inhibovat cholinesterázy, enzymy, které hydrolyzují neurotransmiter acetylcholin.

Aktivní centrum cholinesteráz obsahuje dvě důležitá místa, a to aniontovou a esteratickou. Po navázání acetylcholinu na aniontové místo cholinesterázy se může acetylová skupina acetylcholinu vázat na esterové místo. Důležité aminokyselinové zbytky v esteratickém místě jsou glutamát, histidin a serin. Tyto zbytky zprostředkovávají hydrolýza acetylcholinu.

Hydrolýza acethylcholinu katalyzovaná cholinesterázou na esterovém místě^[5]

Na esteratickém místě se acetylcholin štěpí, což vede k volné cholinové části a acetylované cholinesteráze. Tento acetylovaný stav vyžaduje k vlastní regeneraci hydrolýzu.^[5][6]

Inhibitory jako TEPP modifikují serinový zbytek v esteratickém místě cholinesterázy.

Fosforylační mechanismus, kterým jsou inhibovány cholinesterázy. Organofosfát se váže nejprve na serinový zbytek v esteratickém místě cholinesterázy a po transformaci na molekulu fosfátu se váže na histidinový zbytek. To má za následek obsazení esteratického místa a inhibici štěpící aktivity cholinesterázy.^[5]

Tento fosforylace inhibuje vazbu acetylové skupiny acetylcholinu na esterové místo cholinesterázy. Protože acetylová skupina nemůže vázat cholinesterázu, nemůže být acetylcholin štěpen. Acetylcholin proto zůstane neporušený a bude se hromadit v synapsích. To má za následek nepřetržitou aktivaci acetylcholinové receptory, což vede k akutním příznakům otravy TEPP.^[7] Fosforylace cholinesterázy pomocí TEPP (nebo jiného organofosfátu) je nevratná. To činí inhibici cholinesterázy trvalou.^[5][6]

Cholinesteráza se ireverzibilně fosforyluje podle následujícího reakčního schématu

${displaystyle {ce {E + PX <=> E-PX -> [k_3] EP + X}}}$

V tomto reakčním schématu E označuje cholinesterázu, PX molekulu TEPP, E – PX reverzibilní fosforylovanou cholinesterázu, k₃ reakční rychlost druhého kroku, EP fosforylovaná cholinesteráza a X odstupující skupina TEPP.

Ireverzibilní fosforylace cholinesterázy probíhá ve dvou krocích. V prvním kroku se cholinesteráza reverzibilně fosforyluje. Tato reakce je velmi rychlá. Pak nastane druhý krok. Cholinesteráza tvoří s TEPP velmi stabilní komplex, ve kterém je TEPP kovalentně vázán na cholinesterázu. To je pomalá reakce. Po tomto kroku je však cholinesteráza nevratně inhibována.^[5]

Časově závislou ireverzibilní inhibici cholinesterázy lze popsat následující rovnicí.^[5]

${displaystyle ln {frac {E} {E_ {0}}} = {frac {k_ {3} t} {1+ {frac {K_ {I}} {I}}}}}$

V tomto vzorci E je zbývající aktivita enzymu, E₀ je počáteční aktivita enzymu, t je časový interval po smíchání cholinesterázy a TEPP, K._Já je disociační konstanta pro komplex cholinesteráza-TEPP (E – PX) a I je koncentrace TEPP.

Reakční mechanismus a výše uvedený vzorec jsou také kompatibilní pro jiné organofosfáty. Proces probíhá stejným způsobem.

Určité organofosfáty mohou dále způsobit OPIDN, zpožděnou polyneuropatii vyvolanou organofosfáty. Jedná se o onemocnění, které je charakterizováno degenerací axonů v periferním a centrálním nervovém systému. Toto onemocnění se projeví několik týdnů po kontaminaci organofosfáty. Předpokládá se, že neuropatická cílová esteráza (NTE) je ovlivněna organofosfátem, který vyvolává onemocnění. Nebyly však nalezeny žádné odkazy, které naznačují, že TEPP je jedním z organofosfátů, které mohou způsobit OPIDN.^[8]

Použití

Inhibitory acetylcholinesterázy:^[5]

• Vyskytují se přirozeně jako jedy a jedy (např onchidal )
• Používají se jako zbraně (nervové látky )
• Jsou používány jako insekticidy (např malathion )
• Používají se léčebně:
  • K léčbě myasthenia gravis. U myasthenia gravis se používají ke zvýšení neuromuskulárního přenosu.
  • K léčbě glaukom
  • K léčbě syndrom posturální tachykardie
  • Jako protijed na anticholinergikum otrava
  • Zvrátit účinek nedepolarizujících svalových relaxancií
  • K léčbě neuropsychiatrických příznaků onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, zejména apatie
  • Chcete-li zvýšit šance na lucidní snění (prodloužením REM spánek )^[9]
  • K léčbě Alzheimerovy choroby se používá Demence s Lewyho tělísky a Parkinsonova choroba. V těchto neurodegenerativní stavy AChEI se primárně používají k léčbě kognitivních (většinou paměti a nedostatků učení) příznaků demence. Tyto příznaky jsou oslabeny kvůli roli acetylcholinu v poznávání v CNS. Existují určité důkazy, které naznačují, že AChEI mohou u Parkinsonovy choroby zmírnit psychotické příznaky (zejména zrakové halucinace).^[10]
  • K léčbě kognitivních poruch u pacientů s schizofrenie. Existují určité důkazy, které naznačují účinnost při léčbě pozitivních, negativních a afektivních příznaků.^[11][12][13]
  • Jako léčba autismu a ke zvýšení procenta rychlý pohyb očí spánek u autistických dětí v souladu s mechanismem, kterým podporují lucidní snění.^[14][15]

Doporučení

Klinické pokyny pro správu léčby u lidí s demencí doporučují vyzkoušet inhibitor AChE u lidí s demencí v raném až středním stadiu. Tyto pokyny, známé jako Nástroj vhodnosti pro léčbu komorbidních zdravotních stavů v demenci (MATCH-D) naznačují, že tyto léky jsou přinejmenším zvažovány.^[16]

Vedlejší efekty

Některé hlavní účinky inhibitorů cholinesterázy:

• Akce na parasympatický nervový systém ( parasympatická větev z autonomní nervový systém ) může způsobit bradykardie, hypotenze, hypersekrece, bronchokonstrikce, Hypermotilita GI traktu a snížit nitrooční tlak, zvýšit tón dolního jícnového svěrače (LES)
• Cholinergní krize.
• Působení na nervosvalové spojení může mít za následek prodloužení svalová kontrakce.^[19]
• Účinky neostigmin o pooperační nevolnosti a zvracení jsou kontroverzní a v klinické praxi neexistuje jasná vazba, nicméně existují dobré důkazy na podporu snížení rizika při podávání anticholinergik.^[20]

Podávání reverzibilních inhibitorů cholinoesterázy je kontraindikováno u těch, které mají zadržování moči kvůli obstrukce močové trubice.

Předávkovat

• Hyperstimulace nikotinový a muskarinové receptory.^[3]

Titrační fáze

• Při použití v centrálním nervovém systému ke zmírnění neurologických příznaků, jako je např rivastigmin v Alzheimerova choroba, všechny inhibitory cholinesterázy vyžadují postupné zvyšování dávek během několika týdnů, což se obvykle označuje jako titrační fáze. Mnoho dalších typů léčby může vyžadovat fázi titrace nebo urychlení. Tato strategie se používá k vytvoření tolerance k nežádoucím účinkům nebo k dosažení požadovaného klinického účinku.^[18] To také zabrání náhodnému předávkování, a proto se doporučuje při zahájení léčby léky, které jsou extrémně silné a / nebo toxické (léky s nízkou terapeutický index ).

Příklady

Reverzibilní inhibitor

Sloučeniny, které fungují jako reverzibilní konkurenční nebo nekompetitivní inhibitory cholinesterázy jsou ty, které mají nejpravděpodobnější terapeutické použití. Tyto zahrnují:

• Nějaký organofosfáty není uveden v seznamu „Nevratné“ níže
• Karbamáty
  • Fyzostigmin
  • Neostigmin
  • Pyridostigmin
  • Ambenonium
  • Demekárium
  • Rivastigmin
• Fenantren deriváty
  • Galantamin
• Kofein - nekonkurenční (také an adenosin antagonista receptoru)^[21]
• Kyselina rosmarinová - ester kyselina kávová. Nalezeno v rostlinách druhů rodiny Lamiaceae.^[22]
• Alfa-pinen - nekompetitivní reverzibilní ^[23][24]
• Piperidiny
  • Donepezil
• Takrin, také známý jako tetrahydroaminoakridin (THA ')
• Edrophonium
• Huperzine A^[25][26]
• Ladostigil
• Ungeremine^[27]
• Laktoskopin
• Akotiamid
• Hybridní / bitopické ligandy^[28]

Srovnávací tabulka

Kvazi-ireverzibilní inhibitor

Sloučeniny, které fungují jako kvazi-ireverzibilní inhibitory cholinesterázy jsou ty, u nichž je nejpravděpodobnější použití jako chemické zbraně nebo pesticidy.

Viz také

• Otrava pesticidy
• Parathion S.

Reference

externí odkazy

• Inhibitory acetylcholinesterázy + v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
• Acetylcholinesteráza: enzym rokliny Zcela zajímavý článek o struktuře PDB na PDBe