Selumetinib - Selumetinib
![]() | |
Klinické údaje | |
---|---|
Obchodní názvy | Koselugo |
Ostatní jména | AZD6244, ARRY-142886 |
AHFS /Drugs.com | Monografie |
MedlinePlus | a620030 |
Licenční údaje |
|
Těhotenství kategorie |
|
Trasy z správa | Pusou |
Třída drog | Inhibitor proteinkinázy |
ATC kód |
|
Právní status | |
Právní status |
|
Identifikátory | |
| |
Číslo CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
ChEMBL | |
PDB ligand | |
Řídicí panel CompTox (EPA) | |
Informační karta ECHA | 100.169.311 ![]() |
Chemické a fyzikální údaje | |
Vzorec | C17H15BrClFN4Ó3 |
Molární hmotnost | 457.68 g · mol−1 |
3D model (JSmol ) | |
| |
| |
(ověřit) |
Selumetinib (HOSPODA ),[1] prodávané pod značkou Koselugo, je léky pro léčbu dětí ve věku od 2 let s neurofibromatóza typu I (NF1), genetická porucha nervový systém což způsobuje růst nádorů na nervech.[2] Užívá se ústy dvakrát denně na lačný žaludek.[3]
Časté nežádoucí účinky jsou zvracení, vyrážka, bolest břicha, průjem, nevolnost, suchá kůže, únava, muskuloskeletální bolest (bolest v těle postihující kosti, svaly, vazy, šlachy a nervy), horečka, aknéiformní vyrážka (akné), stomatitida (zánět úst a rtů), bolest hlavy, paronychia (infekce kůže, která obklopuje nehet nebo nehet na nohou) a svědění (svědění).[2]
Mechanismus účinku
Selumetinib je selektivní inhibitor mitogenem aktivované proteinkinázy kinázy (MAPK kináza, MEK, MAP2K a MAPKK).
Gen BRAF je součástí Cesta MAPK / ERK, řetězec proteinů v buňkách, který komunikuje vstup z růstové faktory. Aktivace mutací v BRAF gen, primárně V600E (což znamená, že aminokyselina valin v poloze 600 se nahrazuje kyselina glutamová ), jsou spojeny s nižší mírou přežití u pacientů s papilární rakovina štítné žlázy. Další typ mutace, která vede k nežádoucí aktivaci této dráhy, se vyskytuje v genu KRAS a nachází se v NSCLC. Možnost snížení aktivity dráhy MAPK / ERK je blokování enzymu MAPK kináza (MEK), bezprostředně po proudu od BRAFs lékem selumetinib. Přesněji řečeno, selumetinib blokuje podtypy MEK1 a MEK2 tohoto enzymu.[4]
Nepříznivé účinky
Selumetinib může také způsobit závažné nežádoucí účinky včetně srdeční selhání (projevuje se jako pokles ejekční frakce nebo když sval levé srdeční komory nečerpá tak dobře jako obvykle) a oko toxicita (akutní a chronické poškození oka), včetně okluze sítnicových žil, oddělení pigmentového epitelu sítnice a zhoršeného vidění.[2] Před zahájením léčby selumetinibem a v pravidelných intervalech během léčby je třeba provést kardiální a oftalmologické vyšetření. Selumetinib může také způsobit zvýšení kreatininfosfokináza (CPK).[2] CPK je enzym nacházející se v srdci, mozku a kosterních svalech.[2] Když je poškozena svalová tkáň, CPK uniká do krve člověka.[2] Zvýšení CPK u jednoho přijímajícího selumetinibu by mělo vyvolat vyhodnocení pro rhabdomyolýza (rozpad kosterního svalu v důsledku přímého nebo nepřímého poranění svalu).[2] Selumetinib je třeba vysadit, dávku snížit nebo dávku trvale vysadit na základě závažnosti nežádoucích účinků.[2] Selumetinib dále obsahuje vitamin E. a uživatelé jsou vystaveni zvýšenému riziku krvácení, pokud jejich denní příjem vitaminu E překročí doporučené nebo bezpečné limity.[2]
Těhotenství
Na základě zjištění ze studií na zvířatech může selumetinib při podávání těhotné ženě způsobit poškození novorozence.[2] FDA doporučuje zdravotnickým pracovníkům, aby řekli ženám v reprodukčním věku a mužům s partnerkami v reprodukčním potenciálu, aby během léčby selumetinibem a jeden týden po poslední dávce používali účinnou antikoncepci.[2]
Možná použití
Léčba neurofibromů u pacientů s neurofibromatóza.[nutná lékařská citace ]
Kromě rakoviny štítné žlázy BRAF-aktivační mutace převládají v melanom (až 59%), kolorektální karcinom (5–22%), serózní rakovina vaječníků (až 30%) a několik dalších typů nádorů.[5]
Selumetinib také prokázal, že inhibuje růst GNAQ mutované buněčné linie uveálního melanomu.[6] Předběžné výsledky dále naznačují, že léčba selumetinibem u pacientů s uveálním melanomem může vést ke zmenšení nádoru v důsledku trvalé inhibice ERK fosforylace.[7]
KRAS mutace se objevují u 20 až 30% případů NSCLC a asi 40% kolorektálního karcinomu.[4]
V září 2011 byla dokončena klinická studie fáze II o selumetinibu v NSCLC;[8] jeden o rakovinách s mutacemi BRAF probíhá od června 2012[Aktualizace].[9]
V červenci 2015 selumetinib selhal ve studii fáze III, která testovala, zda léčivo významně prodloužilo přežití pacientů ve studii melanom pocházející z oka. Ve studii se 152 pacienty byla kombinace selumetinibu a dakarbazin se nepodařilo zlepšit přežití bez progrese ve srovnání se samotnou starou drogou.[10][11]
Jak března 2016[Aktualizace], byly u rakoviny štítné žlázy registrovány další studie fáze III,[12] a KRAS pozitivní NSCLC.[13] Kombinace selumetinibu s chemoterapií zlepšila střední dobu přežití bez progrese}} ve studii s 510 pacienty s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic s mutací KRAS (NSCLC) jen na jeden měsíc, což nebylo statisticky významné.[14]
V listopadu 2018 spolupracovali vyšetřovatelé nosní polypová tkáň in vitro prokázal synergický účinek snižující regulaci exprese p-MEK1 a p-ERK1 když byl podáván s erythromycin.[nutná lékařská citace ]
Dějiny
Selumetinib objevil Pole BioPharma a měl licenci AstraZeneca.[Citace je zapotřebí ] Byl zkoumán pro léčbu různých typů rakoviny, jako je nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) a rakovina štítné žlázy.[15][16]
V dubnu 2020 byl selumetinib schválen ve Spojených státech pro léčbu dětí s neurofibromatózou typu 1 (NF1).[2][17][18] Selumetinib je schválen speciálně pro děti, které mají symptomatické, neoperovatelné plexiformní neurofibromy (PN), což jsou nádory zahrnující nervové pochvy (obal kolem nervových vláken) a mohou růst kdekoli v těle, včetně obličeje, končetin, oblastí kolem páteře a hluboko v těle, kde mohou ovlivnit orgány.[2] Selumetinib je inhibitor kinázy, což znamená, že funguje blokováním klíčového enzymu, což vede k zastavení růstu nádorových buněk.[2]
NF1 je vzácný progresivní stav způsobený mutací nebo chybou konkrétního genu.[2] NF1 je obvykle diagnostikován v raném dětství a objevuje se u jednoho z každých 3000 kojenců.[2] Je charakterizována změnami zabarvení kůže (pigmentace), neurologickými a kosterními poruchami a rizikem vývoje benigních a maligních nádorů po celý život.[2] Mezi 30% a 50% dětí narozených s NF1 se rozvine jedna nebo více PN.[2]
Selumetinib je první lék schválený USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) k léčbě této vysilující, progresivní a často znetvořující vzácné nemoci, která obvykle začíná brzy v životě.[2]
FDA schválil selumetinib na základě klinického hodnocení (NCT01362803) prováděného Národním onkologickým institutem u dětí, které měly NF1 a nefunkční PN (definované jako PN, který nemohl být zcela odstraněn bez rizika podstatné morbidity subjektu).[2][18] Výsledky účinnosti pocházely od 50 subjektů, které dostaly doporučenou dávku a měly rutinní hodnocení změn velikosti tumoru a morbidit souvisejících s tumorem během studie.[2] Subjekty dostávaly selumetinib v dávce 25 mg / m2 perorálně dvakrát denně až do progrese onemocnění nebo do doby, než se u nich vyskytly nepřijatelné nežádoucí účinky.[2][18] V klinické studii byla měřena celková míra odpovědi (ORR), definovaná jako procento subjektů s úplnou odpovědí a těch, u kterých došlo k více než 20% snížení objemu PN na MRI, které bylo potvrzeno na následné MRI během 3–6 měsíců.[2] ORR byla 66% a všechny subjekty měly částečnou odpověď, což znamená, že žádný subjekt neměl úplné vymizení nádoru.[2] Z těchto subjektů mělo 82% odpověď trvající 12 měsíců nebo déle.[2] Soud byl proveden na čtyřech místech ve Spojených státech.[18]
Další klinické výsledky u subjektů během léčby selumetinibem, včetně změn v znetvoření souvisejícím s PN, symptomů a funkčních poruch.[2] Ačkoli velikost vzorků subjektů hodnocených pro každou morbiditu související s PN (jako je znetvoření, bolest, síla a problémy s pohyblivostí, komprese dýchacích cest, poškození zraku a dysfunkce močového měchýře nebo střev) byla malá, zdálo se, že existuje trend ke zlepšení související příznaky nebo funkční deficity během léčby.[2]
FDA žádosti o selumetinib vyhověl prioritní kontrola, průlomová terapie, a lék na vzácná onemocnění označení.[2] Bylo jí uděleno označení vzácného dětského onemocnění pro léčbu pediatrického NF1 spolu s poukazem na kontrolu priority vzácného dětského onemocnění.[2] FDA udělila souhlas Koselugo společnosti AstraZeneca Pharmaceuticals LP.[2]
Reference
- ^ Světová zdravotnická organizace (2009). "Mezinárodní nechráněné názvy farmaceutických látek (INN): doporučené INN: seznam 62". WHO Informace o drogách. 23 (3): 261. hdl:10665/74420.
- ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p q r s t u proti w X y z aa ab ac inzerát „FDA schvaluje první terapii pro děti s oslabujícím a znetvořujícím vzácným onemocněním“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) (Tisková zpráva). 10. dubna 2020. Citováno 10. dubna 2020.
Tento článek včlení text z tohoto zdroje, který je v veřejná doména.
- ^ "Koselugoselumetinib kapsle". DailyMed. 10. dubna 2020. Citováno 18. dubna 2020.
- ^ A b Troiani T, Vecchione L, Martinelli E, Capasso A, Costantino S, Ciuffreda LP a kol. (Květen 2012). „Vnitřní rezistence na selumetinib, selektivní inhibitor MEK1 / 2, aktivací proteinkinázy A závislou na cAMP v lidských buňkách plic a kolorektálního karcinomu“. British Journal of Cancer. 106 (10): 1648–59. doi:10.1038 / bjc.2012.129. PMC 3349172. PMID 22569000.
- ^ Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P, Edkins S, Clegg S a kol. (Červen 2002). „Mutace genu BRAF u lidské rakoviny“ (PDF). Příroda. 417 (6892): 949–54. doi:10.1038 / nature00766. PMID 12068308. S2CID 3071547.
- ^ Ambrosini G, Pratilas CA, Qin LX, Tadi M, Surriga O, Carvajal RD, Schwartz GK (červenec 2012). „Identifikace jedinečných genů závislých na MEK v mutovaném uveálním melanomu GNAQ podílejících se na buněčném růstu, invazi nádorových buněk a rezistenci MEK“. Klinický výzkum rakoviny. 18 (13): 3552–61. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-11-3086. PMC 3433236. PMID 22550165.
- ^ „Farmakodynamická aktivita selumetinibu k předpovědi radiografické odpovědi u pokročilého uveálního melanomu“. 2012.
- ^ „AZD6244 v kombinaci s docetaxelem versus docetaxel samostatně u pacientů s NSCLC s pozitivní mutací KRAS“. ClinicalTrials.gov. 30.dubna 2009. Citováno 10. dubna 2020.
- ^ "Selumetinib u rakoviny s mutacemi BRAF". ClinicalTrials.gov. 27.dubna 2009. Citováno 10. dubna 2020.
- ^ „AstraZeneca poskytuje aktuální informace o selumetinibu v uveálním melanomu“. AstraZeneca (Tisková zpráva). 22. července 2015. Citováno 10. dubna 2020.
- ^ „Kdysi chválený lék společnosti AstraZeneca zahajuje studii s rakovinou oka fáze III“. FierceBiotech.
- ^ „Porovnání úplné remise po léčbě se selumetinibem / placebem u pacienta s diferencovaným karcinomem štítné žlázy (ASTRA)“. ClinicalTrials.gov. 30.dubna 2013. Citováno 10. dubna 2020.
- ^ „Posouzení účinnosti a bezpečnosti selumetinibu v kombinaci s docetaxelem u pacientů, kteří dostávají léčbu druhé linie pro vCi-ras2 pozitivní virový onkogenní homolog (KRAS) sarkomu viru KRAS (SELECT-1)“. ClinicalTrials.gov. 2. září 2013. Citováno 10. dubna 2020.
- ^ Jänne PA, van den Heuvel MM, Barlesi F, Cobo M, Mazieres J, Crinò L a kol. (Květen 2017). „Selumetinib Plus Docetaxel ve srovnání s docetaxelem samotným a bez progrese u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic s mutací KRAS: randomizovaná klinická studie SELECT-1“. JAMA. 317 (18): 1844–53. doi:10.1001 / jama.2017.3438. PMC 5815037. PMID 28492898.
- ^ „Společnost Array BioPharma uzavřela dohodu o právech s japonskou firmou v hodnotě až 76 milionů USD“. BizWest. 31. března 2016. Citováno 12. června 2018.
- ^ Casaluce F, Sgambato A, Maione P, Sacco PC, Santabarbara G, Gridelli C (srpen 2017). „Selumetinib pro léčbu nemalobuněčného karcinomu plic“. Znalecký posudek na vyšetřované léky. 26 (8): 973–84. doi:10.1080/13543784.2017.1351543. PMID 28675058. S2CID 40860991.
- ^ "Selumetinib: léky schválené FDA". NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Citováno 10. dubna 2020.
- ^ A b C d „Snapshoty s drogovými zkouškami: Koselugo“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 10. dubna 2020. Citováno 18. dubna 2020.
Tento článek včlení text z tohoto zdroje, který je v veřejná doména.
Další čtení
- Ho AL, Grewal RK, Leboeuf R, Sherman EJ, Pfister DG, Deandreis D a kol. (Únor 2013). „Příjem radiojódu se zvýšeným obsahem Selumetinibu u pokročilého karcinomu štítné žlázy“. The New England Journal of Medicine. 368 (7): 623–32. doi:10.1056 / NEJMoa1209288. PMC 3615415. PMID 23406027.
externí odkazy
- "Selumetinib". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.
- "Selumetinib". Národní onkologický institut.
- Číslo klinického hodnocení NCT01362803 pro "AZD6244 Hydrogen Síran pro děti s nádory nervového systému" na ClinicalTrials.gov