Inhibitor tyrosinkinázy - Tyrosine kinase inhibitor

Krystalová struktura druhé generace Bcr-Abl inhibitor tyrosinkinázy nilotinib (červená) v komplexu s Abl kinázová doména (modrá). Nilotinib se používá k léčbě chronická myelogenní leukémie (CML), a hematologická malignita.

A inhibitor tyrosinkinázy (TKI) je farmaceutický lék že inhibuje tyrosinkinázy. Tyrosinkinázy jsou enzymy zodpovědný za aktivaci mnoha proteinů signální transdukce kaskády. Proteiny se aktivují přidáním a fosfát skupina k proteinu (fosforylace ), krok, který TKI inhibují. TKI se obvykle používají jako protirakovinné léky. Například v roce 2006 podstatně zlepšili výsledky chronická myelogenní leukémie.

Také se jim říká tyrphostiny, zkrácený název pro „tyrosin fosforylace inhibitor ”, Původně vytvořený v publikaci z roku 1988,[1] což byl první popis sloučenin inhibujících katalytická aktivita z receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR).

Studie z roku 1988 byla první ukázkou systematického hledání a objevování inhibitorů fosforylace tyrosinu s malou molekulovou hmotností, které neinhibují proteinové kinázy ten fosforylát serin nebo threonin zbytky a mohou rozlišovat mezi kinázovými doménami EGFR a doménami inzulinový receptor. Dále se ukázalo, že navzdory zachování domén tyrosin-kinázy lze navrhnout a syntetizovat tyrphostiny, které rozlišují mezi dokonce blízce příbuznými proteinovými tyrosin kinázami, jako je EGFR a jeho blízký příbuzný HER2.[2][3]

Vývoj léků

Původci těchto sloučenin vytvořili řadu TKI zaměřených na různé tyrosinkinázy a prokázaly se jako účinné protinádor agenti a anti-leukemický agenti.[4][5] Na základě této práce imatinib byl vyvinut proti chronická myelogenní leukémie (CML)[6] a později gefitinib a erlotinib zaměřené na receptor EGF. Dasatinib je Src inhibitor tyrosinkinázy, který je účinný jak jako a senolytický a jako terapie pro CML.[7]

Sunitinib, inhibitor receptorů pro FGF, PDGF a VEGF je rovněž založen na raných studiích zaměřených na TKI VEGF receptory.[8]

Adavosertib je Wee1 inhibitor kinázy, který prochází řadou klinických studií v léčbě refrakterních solidních nádorů.[9] Toxicita jako např myelosuprese, průjem, a supraventrikulární tachyarytmie se objevily při pokusu o stanovení toxicity a účinnosti léku.[10]

Lapatinib, FDA schválený pro léčbu ve spojení s chemoterapií nebo hormonální terapií, také v současné době prochází klinickými zkouškami při léčbě HER2 - nadměrná exprese rakoviny prsu, jak se navrhuje, přerušovaná léčba vysokými dávkami může mít lepší účinnost se zvládnutelnou toxicitou než standardní kontinuální dávkování. Klinická studie fáze I našla odpovědi a dramatické odpovědi na tuto linii léčby, přičemž nejběžnější toxicitou byl průjem.[11]

Mechanismy

TKI fungují čtyřmi různými mechanismy: mohou konkurovat adenosintrifosfát (ATP), fosforylační entita, Podklad nebo obojí nebo může jednat v alosterický móda, a to vázat se na web mimo aktivní web, ovlivňující jeho aktivitu a konformační změna.[12] Nedávno se ukázalo, že TKI připravují tyrosinkinázy přístupu k Cdc37 -Hsp90 systém molekulárních chaperonů, na kterém jsou závislí na své buněčné stabilitě, což vede k jejich ubikvitylace a degradace.[13] Léčba signální transdukcí se může v zásadě vztahovat také na nerakovinová proliferativní onemocnění a na zánětlivé stavy.[14] Doposud nebyly pro léčbu těchto stavů vyvinuty TKI.

Viz také

Reference

  1. ^ Yaish P, Gazit A, Gilon C, Levitzki A (1988). "Blokování proliferace buněk závislých na EGF inhibitory kinázy receptoru EGF". Věda. 242 (4880): 933–935. Bibcode:1988Sci ... 242..933Y. doi:10.1126 / science.3263702. PMID  3263702. S2CID  9593087.
  2. ^ Gazit A, Osherov N, Posner I, Yaish P, Poradosu E, Gilon C, Levitzki A (1991). "Tyrphostiny. 2. Heterocyklické a alfa-substituované benzylidenemalononitrilové tyrphostiny jako silné inhibitory receptoru EGF a ErbB2 / neu tyrosinkináz". J Med Chem. 34 (6): 1896–907. doi:10.1021 / jm00110a022. PMID  1676428.
  3. ^ Osherov N, Gazit A, Gilon C, Levitzki A (1993). "Selektivní inhibice epidermálního růstového faktoru a HER2 / neu receptorů tyrphostiny". J Biol Chem. 268 (15): 11134–42. PMID  8098709.
  4. ^ Anafi M, Gazit A, Zehavi A, Ben-Neriah Y, Levitzki A (1993). „Tyrphostinem indukovaná inhibice aktivity tyrosinkinázy p210bcr-abl indukuje diferenciaci K562“. Krev. 82 (12): 3524–9. doi:10,1182 / krev. V82.12.3524.3524. PMID  7505115.
  5. ^ Meydan N, Grunberger T, Dadi H, Shahar M, Arpaia E, Lapidot Z, Leeder JS, Freedman M, Cohen A, Gazit A, Levitzki A, Roifman CM (1996). "Inhibice akutní lymfoblastické leukémie inhibitorem Jak-2". Příroda. 379 (6566): 645–8. Bibcode:1996 Natur.379..645M. doi:10.1038 / 379645a0. PMID  8628398. S2CID  2528506.
  6. ^ Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, Ohno S, Segal GM, Fanning S, Zimmermann J, Lydon NB (1996). "Účinky selektivního inhibitoru Abl tyrosinkinázy na růst buněk pozitivních na Bcr-Abl". Nat Med. 2 (5): 561–6. doi:10,1038 / nm0596-561. PMID  8616716. S2CID  36102747.
  7. ^ Rivera-Torres J, José ES (2019). „Src inhibitory tyrosinkinázy: nové pohledy na jejich imunitní, antivirový a senoterapeutický potenciál“. Hranice ve farmakologii. 10: 1011. doi:10.3389 / fphar.2019.01011. PMC  6759511. PMID  31619990.
  8. ^ Strawn LM, McMahon G, App H, Schreck R, Kuchler WR, Longhi MP, Hui TH, Tang C, Levitzki A, Gazit A, Chen I, Keri G, Orfi L, Risau W, Flamme I, Ullrich A, Hirth KP , Shawver LK (1996). "Flk-1 jako cíl inhibice růstu nádoru". Cancer Res. 56 (15): 3540–5. PMID  8758924.
  9. ^ „NCI drug dictionary adavosertib“. Národní slovník pro rakovinu. 2. února 2011. Citováno 20. dubna 2018.
  10. ^ Do K, et al. (Říjen 2015). „Fáze I studie monoterapie AZD1775 (MK-1775), inhibitoru kinázy Wee1, u pacientů s refrakterními solidními tumory“. Journal of Clinical Oncology. 33 (30): 3409–15. doi:10.1200 / JCO.2014.60.4009. PMC  4606059. PMID  25964244.
  11. ^ Chien AJ a kol. (Květen 2014). „Fáze I studie eskalace dávky 5denní přerušované perorální léčby lapatinibem u pacientů s rakovinou prsu s nadměrnou expresí lidského epidermálního růstového faktoru 2“. Journal of Clinical Oncology. 32 (14): 1472–79. doi:10.1200 / JCO.2013.52.1161. PMC  4017711. PMID  24711549.
  12. ^ Posner I, Engel M, Gazit A, Levitzki A (1994). "Kinetika inhibice tyrphostinů aktivity tyrosinkinázy receptoru epidermálního růstového faktoru a analýza novým počítačovým programem". Mol. Pharmacol. 45 (4): 673–83. PMID  8183246.
  13. ^ Polier; et al. (2013). „ATP-kompetitivní inhibitory blokují nábor proteinkinázy do systému Hsp90-Cdc37“. Přírodní chemická biologie. 9 (5): 307–312. doi:10.1038 / nchembio.1212. PMC  5695660. PMID  23502424.
  14. ^ Levitzki A, Mishani E (2006). "Tyrphostiny a další inhibitory tyrosinkinázy". Annu Rev Biochem. 75: 93–109. doi:10,1146 / annurev.biochem.75.103004.142657. PMID  16756486.