Alectinib - Alectinib
![]() | |
Klinické údaje | |
---|---|
Výslovnost | /əˈlɛktɪnɪb/ ə-LEK-ti-hrot |
Obchodní názvy | Alecensa |
AHFS /Drugs.com | Monografie |
MedlinePlus | a616007 |
Licenční údaje | |
Těhotenství kategorie |
|
Trasy z správa | Pusou (kapsle ) |
ATC kód | |
Právní status | |
Právní status |
|
Farmakokinetické data | |
Biologická dostupnost | 37% (za podmínek krmení) |
Vazba na bílkoviny | >99% |
Metabolismus | Hlavně CYP3A4 |
Metabolity | M4 (aktivní) |
Odstranění poločas rozpadu | 33 hodin (alektinib), 31 hodin (M4) |
Vylučování | Feces (98%)[1] |
Identifikátory | |
| |
Číslo CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
Řídicí panel CompTox (EPA) | |
Informační karta ECHA | 100.256.083 ![]() |
Chemické a fyzikální údaje | |
Vzorec | C30H34N4Ó2 |
Molární hmotnost | 482.628 g · mol−1 |
3D model (JSmol ) | |
| |
|
Alectinib (HOSPODA,[2] prodáván jako Alecensa) je orální lék, který blokuje aktivitu anaplastická lymfomová kináza (ALK)[3][4] a používá se k léčbě nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC). Byl vyvinut společností Chugai Pharmaceutical Co. Japonsko, které je součástí Hoffmann-La Roche skupina.
Historie, klinické studie, schválení a lékařské použití
Alectinib byl schválen v Japonsku v červenci 2014[5] pro léčbu ALK fúzní gen pozitivní, neresekovatelný, pokročilý nebo rekurentní nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC).[4]
Bylo jí uděleno zrychlené schválení USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v prosinci 2015 k léčbě pacientů s pokročilým ALK-pozitivním NSCLC, jejichž onemocnění se zhoršilo po léčbě nebo kteří nemohli tolerovat léčbu krizotinib (Xalkori).[3](Toto bylo převedeno na úplné schválení v listopadu 2017).[6]
Bylo podmínečně schváleno Evropská agentura pro léčivé přípravky v únoru 2017 pro stejnou indikaci. To znamená, že se čeká na další studie, které potvrdí pozitivní poměr přínosů a rizik.[7]
Schválení byla založena hlavně na dvou studiích: V japonské studii fáze I – II dosáhlo přibližně po 2 letech úplné odpovědi 19,6% pacientů a dvouletá přežití bez progrese míra byla 76%.[4] V únoru 2016 byla studie fáze III J-ALEX srovnávající alektinib s krizotinibem ukončena brzy, protože prozatímní analýza ukázala, že přežití bez progrese byl déle s alectinibem.[8]
V listopadu 2017 FDA schválila alektinib pro léčba první linie pacientů s ALK-pozitivním metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic.[6] Toto vychází ze srovnávací studie ALEX fáze 3 s krizotinib.[6]
Kontraindikace
Nejsou k dispozici žádné kontraindikace podle souhlasu USA.[9] Evropské schválení má pouze výchozí poznámku o přecitlivělost být kontraindikací.[10]
Vedlejší efekty
Kromě nespecifických gastrointestinální účinky jako zácpa (u 34% pacientů) a nevolnost (22%), zahrnuty běžné nežádoucí účinky ve studiích otok (otok; 34%), myalgie (bolest svalů; 31%), anémie (nízký počet červených krvinek), poruchy zraku, citlivost na světlo a vyrážky (vše pod 20%).[11] Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u 19% pacientů; fatální u 2,8%.[9]
Interakce
Alectinib má nízký potenciál pro interakce. I když je metabolizován jaterním enzymem CYP3A4 Blokátory tohoto enzymu také zvyšují jeho koncentrace v těle pokles koncentrace aktivní metabolit M4, což má za následek pouze malý celkový efekt. Naopak, CYP3A4 induktory snížit koncentrace alektinibu a zvýšit koncentrace M4. Interakce prostřednictvím jiných CYP enzymy a transportní proteiny nelze vyloučit, ale je nepravděpodobné, že by měly klinický význam.[11][10]
Farmakologie
Mechanismus účinku
Látka účinně a selektivně blokuje dvě receptor tyrosinkinázy enzymy: anaplastická lymfomová kináza (ALK) a RET protoonkogen. Aktivní metabolit M4 má podobnou aktivitu proti ALK. Inhibice ALK následně blokuje buněčné signální dráhy, včetně STAT3 a Cesta PI3K / AKT / mTOR a vyvolává smrt (apoptóza ) nádorových buněk.[11][10]
Farmakokinetika

Když se užívá s jídlem, absolutní biologická dostupnost drogy je 37% a nejvyšší krevní plazma koncentrací je dosaženo po čtyřech až šesti hodinách. Ustálených podmínek je dosaženo do sedmi dnů. Vazba na plazmatické proteiny alektinibu a M4 je více než 99%. Enzym zodpovědný hlavně za metabolismus alektinibu je CYP3A4; jiné enzymy CYP a aldehyddehydrogenázy hrají jen malou roli. Alectinib a M4 tvoří 76% cirkulující látky, zatímco zbytek jsou minoritní metabolity.[11][12]
Plazmatický poločas alektinibu je 32,5 hodiny a M4 30,7 hodin. 98% se vylučuje stolicí, z nichž 84% je nezměněný alektinib a 6% je M4. Méně než 1% se nachází v moči.[11][12]
Chemie
Alectinib má pKA ze 7,05. Používá se ve formě hydrochlorid, což je bílý až žluto-bílý hrudkovitý prášek.[9]
Reference
- ^ "Tobolky Alecensa (alectinib) pro orální podání. Úplné informace o předepisování" (PDF). Genentech USA, Inc.. Citováno 8. února 2017.
- ^ „Mezinárodní nechráněné názvy farmaceutických látek (INN). Doporučené mezinárodní nechráněné názvy: seznam 70“ (PDF). Světová zdravotnická organizace. p. 279. Citováno 8. února 2017.
- ^ A b Nová orální terapie k léčbě ALK-pozitivního karcinomu plic. Prosince 2015
- ^ A b C McKeage K (leden 2015). „Alectinib: přehled jeho použití u pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic se změněnou ALK“. Drogy. 75 (1): 75–82. doi:10.1007 / s40265-014-0329-r. PMID 25428710. S2CID 34062880.
- ^ Japonsko se stalo první zemí, která schválila Rocheho alektinib pro lidi se specifickou formou pokročilého karcinomu plic
- ^ A b C FDA schvaluje Alecensu pro ALK-pozitivní metastatický nemalobuněčný karcinom plic Listopad 2017
- ^ „Podrobnosti o povolení Alecensa“. Evropská agentura pro léčivé přípravky. 16. února 2017.
- ^ Zkouška inhibitory ALK od společnosti Chugai „Alecensa“ byla zastavena kvůli prospěchu. Únor 2016
- ^ A b C FDA Professional Drug Information na Alecensa.
- ^ A b C "Alecensa: EPAR - informace o produktu" (PDF). Evropská agentura pro léčivé přípravky. 16. května 2017.
- ^ A b C d E Haberfeld, H, ed. (2017). Kodex Rakousko (v němčině). Vídeň: Österreichischer Apothekerverlag. Alecensa 150 mg Hartkapseln.
- ^ A b C „Alecensa: Assessment report“ (PDF). Evropská agentura pro léčivé přípravky. 15. prosince 2016.
externí odkazy
- "Alectinib". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.