Inhibitor proteázy (farmakologie) - Protease inhibitor (pharmacology)

Pro přírodní inhibitory proteázy viz inhibitor proteázy (biologie). Inhibitory buněčných proteáz viz inhibitor proteazomu a inhibitor metaloproteinázy matrix.

Inhibitory proteázy (PI) jsou třídou antivirotika které jsou široce používány k léčbě HIV / AIDS a hepatitida C.. Inhibitory proteázy zabraňují replikaci viru selektivní vazbou na viry proteázy (např. HIV-1 proteáza ) a blokování proteolytického štěpení prekurzorů bílkovin, které jsou nezbytné pro produkci infekčních virové částice.

Inhibitory proteázy, které byly vyvinuty a v současné době se používají v klinické praxi, zahrnují:

Vzhledem ke specifičnosti cíle těchto léků existuje riziko, jako v antibiotika, vývoje mutantních virů rezistentních na léčiva. Aby se toto riziko snížilo, je běžné užívat několik různých drog společně, z nichž každá je zaměřena na různé cíle.

Antiretrovirotika

Inhibitory proteázy byly druhou třídou antiretrovirové léky rozvinutý. První členové této třídy, sachinavir, ritonavir a indinavir byly schváleny koncem let 1995–1996. Během 2 let klesla roční úmrtí na AIDS ve Spojených státech z více než 50 000 na přibližně 18 000[2] Před tímto rokem se roční úmrtnost každoročně zvyšovala přibližně o 20%.

Počet lidí v USA umírajících na HIV poklesl o 60% za 2 roky po zavedení prvních inhibitorů HIV proteázy
Počet lidí v USA umírajících na HIV poklesl o 60% za 2 roky po zavedení prvních inhibitorů HIV proteázy
názevJméno výrobkuSpolečnostPatentDatum schválení FDAPoznámky
SachinavirInvirase, FortovaseHoffmann – La RocheUS patent 5,196,438 6. prosince 1995První inhibitor proteázy schválený US Food and Drug Administration (FDA).
RitonavirNorvirAbbVieUS patent 5 541 206 1. března 1996V době udělení patentu byla společnost AbbVie součástí společnosti Abbott Laboratories.
IndinavirCrixivanMerck & Co.US patent 5 413 999 13. března 1996—
NelfinavirViraceptHoffmann – La RocheUS patent 5 484 926 14. března 1997—
AmprenavirAgeneraseGlaxoSmithKlineUS patent 5 585 397 15. dubna 1999Šestnáctý antiretrovirový přípravek schválený FDA. Byl to první inhibitor proteázy schválený pro dávkování dvakrát denně, místo aby byl užíván každých osm hodin. Pohodlné dávkování přišlo za cenu, protože požadovaná dávka je 1 200 mg, dodávaná v 8 velmi velkých gelových kapslích. Výroba byla výrobcem ukončena 31. prosince 2004, protože byla nahrazena fosamprenavirem.
LopinavirKaletraAbbVieUS patent 5 914 332 15. září 2000Prodává se pouze jako kombinace s fixní dávkou s ritonavirem (viz lopinavir / ritonavir ). V době udělení patentu byla společnost AbbVie součástí společnosti Abbott Laboratories.
AtazanavirReyatazBristol-Myers SquibbUS patent 5 849 911 20. června 2003Atazanavir byl prvním PI schváleným pro dávkování jednou denně. Zdá se, že je méně pravděpodobné, že způsobí lipodystrofii a zvýšený cholesterol jako vedlejší účinky. Také nemusí být křížově rezistentní s jinými PI.
FosamprenavirLexiva, TelzirGlaxoSmithKline—20. října 2003A proléčivo amprenaviru. Lidské tělo metabolizuje fosamprenavir za vzniku amprenaviru, který je aktivní složkou. Tato metabolizace prodlužuje dobu, po kterou je amprenavir k dispozici, takže fosamprenavir a pomalé uvolnění verze amprenaviru a tím snižuje počet požadovaných pilulek oproti standardnímu amprenaviru.
TipranavirAptivusBoehringer Ingelheim—22. června 2005Také známý jako tipranavir disodný.
DarunavirPrezistaJanssen TherapeuticsUS patent 6 248 775 23. června 2006Od roku 2016 je darunavir OARAC doporučená možnost léčby pro dosud neléčené a již dříve léčené dospělé a dospívající.[3] Několik probíhá fáze III studie ukazují, že vysoká účinnost kombinace darunavir / ritonavir je lepší než u kombinace lopinavir / ritonavir kombinace pro léčbu první linie.[4] Darunavir je první lék po dlouhé době, který nepřinesl zvýšení cen. To přeskočil dva další schválené léky svého typu a odpovídá ceně třetiny.[5][6][7]

Další aktivity

Antiprotozoální aktivita

Vědci zkoumají použití inhibitorů proteázy vyvinutých pro léčbu HIV jako antihypertenzivprvoky pro použití proti malárii a gastrointestinálním protozoálním infekcím:

  • Bylo zjištěno, že kombinace ritonaviru a lopinaviru má určitou účinnost proti Giardia infekce.[8]
  • Bylo zjištěno, že léky sachinavir, ritonavir a lopinavir majímalárii vlastnosti.[9]
  • Bylo zjištěno, že lék s inhibitorem cysteinové proteázy léčí Chagasova choroba u myší.[10]

Protinádorová aktivita

Vědci zkoumají, zda by mohly být inhibitory proteázy použity k léčbě rakoviny. Například nelfinavir a atazanavir jsou schopné zabíjet nádorové buňky v kultuře (v Petriho misce).[11][12] Tento účinek nebyl dosud zkoumán u lidí; ale studie na laboratorních myších ukázaly, že nelfinavir je schopen potlačit růst nádorů u těchto zvířat, což představuje slibný náskok k testování tohoto léku i na lidech.[12]

Inhibitory proteazom, jako bortezomib jsou nyní léky první linie pro léčbu mnohočetný myelom.

Tanomastat jeden z inhibitory matrixové metaloproteinázy které lze použít k léčbě rakoviny. Batimastat byl také známý z knihy Lednicer.

Vedlejší efekty

Inhibitory proteázy mohou způsobit syndrom lipodystrofie, hyperlipidemie, diabetes mellitus typu 2, a ledvinové kameny.[13] Tato lipodystrofie je hovorově známá jako „břicho Crix“ indinavir (Crixivan).[14]

Viz také

Reference

  1. ^ A b „Použití stonků při výběru mezinárodních nechráněných názvů (INN) pro farmaceutické látky“ (PDF). Světová zdravotnická organizace. Citováno 5. listopadu 2016.
  2. ^ „HIV Surveillance --- United States, 1981-2008“. Citováno 8. listopadu 2013.
  3. ^ „Pokyny pro používání antiretrovirových látek u dospělých a dospívajících infikovaných HIV-1“ (PDF). Vyvinuto panelem DHHS pro antiretrovirové pokyny pro dospělé a dospívající - pracovní skupina Úřadu pro výzkum AIDS (OARAC). 14. července 2016. Citováno 5. listopadu 2016.
  4. ^ Madruga JV, Berger D, McMurchie M a kol. (Červenec 2007). „Účinnost a bezpečnost darunaviru-ritonaviru ve srovnání s lopinavirem-ritonavirem po 48 týdnech u pacientů již dříve léčených HIV infikovaných v TITANU: randomizovaná kontrolovaná studie fáze III“. Lanceta. 370 (9581): 49–58. doi:10.1016 / S0140-6736 (07) 61049-6. PMID  17617272.
  5. ^ Liz Highleyman, advokáti pacientů Chválí ceny nového PI darunaviru, http://www.hivandhepatitis.com/recent/2006/ad1/063006_a.html
  6. ^ Darunavir - první molekula k léčbě HIV rezistentního na léky
  7. ^ Borman S (2006). „Zachování účinnosti proti vyhýbavému HIV: Darunavir analogický s formovači viru AIDS: Rezistence může být marná“. Chemické a technické novinky. 84 (34): 9. doi:10.1021 / cen-v084n034.p009.
  8. ^ Dunn LA, Andrews KT, McCarthy JS a kol. (2007). „Aktivita inhibitorů proteázy proti Giardia duodenalis a metronidazolu rezistentní Trichomonas vaginalis“. Int. J. Antimicrob. Agenti. 29 (1): 98–102. doi:10.1016 / j.ijantimicag.2006.08.026. PMID  17137752.
  9. ^ Andrews KT, Fairlie DP, Madala PK a kol. (2006). „Potence inhibitorů proteázy viru lidské imunodeficience in vitro proti Plasmodium falciparum a in vivo proti myší malárii“. Antimicrob. Agenti Chemother. 50 (2): 639–48. doi:10.1128 / AAC.50.2.639-648.2006. PMC  1366900. PMID  16436721.
  10. ^ Doyle PS, Zhou YM, Engel JC, McKerrow JH (2007). „Inhibitor cysteinové proteázy léčí Chagasovu chorobu v modelu infekce imunodeficitní myší“. Antimikrobiální látky a chemoterapie. 51 (11): 3932–9. doi:10.1128 / AAC.00436-07. PMC  2151429. PMID  17698625.
  11. ^ J.J. Gills a kol. (2007). „Nelfinavir, hlavní inhibitor proteázy HIV, je protirakovinné činidlo s širokým spektrem účinku, které indukuje stres, autofagii a apoptózu endoplazmatického retikula in vitro a in vivo.“. Klinický výzkum rakoviny. 13 (17): 5183–94. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-07-0161. PMID  17785575.
  12. ^ A b Pyrko, P .; Kardosh, A; Wang, W; Xiong, W; Schönthal, AH; Chen, TC (2007). „Inhibitory HIV-1 proteázy nelfinavir a atazanavir indukují smrt maligního gliomu vyvoláním stresu z endoplazmatického retikula“. Výzkum rakoviny. 67 (22): 10920–8. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-0796. PMID  18006837.
  13. ^ Fantry, LE (2003). „Diabetes mellitus spojený s inhibitorem proteázy: potenciální příčina nemocnosti a úmrtnosti“. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 32 (3): 243–4. doi:10.1097/00126334-200303010-00001. PMID  12626882.
  14. ^ Capaldini, L. (1997). „Metabolické vedlejší účinky inhibitorů proteázy: cholesterol, triglyceridy, cukr v krvi a“ břicho Crix"". Zprávy o léčbě AIDS (277): 1–4. PMID  11364559.

externí odkazy