Bosutinib - Bosutinib
![]() | |
![]() | |
Klinické údaje | |
---|---|
Obchodní názvy | Bosulif |
Licenční údaje | |
Těhotenství kategorie |
|
Trasy z správa | Ústní |
ATC kód | |
Právní status | |
Právní status | |
Farmakokinetické data | |
Vazba na bílkoviny | 94–96% |
Metabolismus | Podle CYP3A4 na neaktivní metabolity |
Odstranění poločas rozpadu | 22,5 ± 1,7 hodiny |
Vylučování | Fekální (91,3%) a renální (3%) |
Identifikátory | |
| |
Číslo CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
ChEMBL | |
Informační karta ECHA | 100.149.122 ![]() |
Chemické a fyzikální údaje | |
Vzorec | C26H29Cl2N5Ó3 |
Molární hmotnost | 530.45 g · mol−1 |
3D model (JSmol ) | |
| |
| |
![]() ![]() |
Bosutinib (rINN /USAN; kódovým označením SKI-606, prodávaný pod obchodním názvem Bosulif) je malá molekula BCR-ABL a src inhibitor tyrosinkinázy používané k léčbě chronická myelogenní leukémie.
Původně syntetizoval Wyeth, vyvíjí jej Pfizer.
Mechanismus
Je to konkurenceschopná ATP Bcr-Abl inhibitor tyrosinkinázy s dalším inhibičním účinkem na Kinázy rodiny SRc (včetně Src, Lyn a Hck).[1][2] Rovněž prokázal aktivitu proti receptorům pro růstový faktor odvozený z krevních destiček a vaskulární endoteliální růstový faktor.[3] Bosutinib inhiboval 16 z 18 imatinib rezistentních forem Bcr-Abl exprimovaných v myších myeloidních buněčných liniích, ale neinhiboval T315I a V299L mutantní buňky.[1]
Bosutinib je metabolizován prostřednictvím CYP3A4.
Lékařské použití
Bosutinib obdržel USA FDA a EU Evropská agentura pro léčivé přípravky schválení dne 4. září 2012 a 27. března 2013 pro léčbu dospělých pacientů s Philadelphia chromozom -pozitivní (Ph +) chronická myelogenní leukémie (CML) s rezistencí nebo intolerancí na předchozí terapii.[4][5][6][7]
Nepříznivé účinky
Velmi časté (> 10% frekvence):[8]
- Průjem (~ 82%)
- Arteriální okluzivní příhody, jako je mozková mrtvice nebo srdeční infarkt (44% u pacientů s chronickou myeloidní leukémií).[9]
- Nevolnost
- Myelosuprese[Poznámka 1]
- Zvracení (~ 37%)
- Bolest břicha
- Zvednutý ALT
- Zvednutý AST
- Vyrážka
- Artralgie (bolest kloubů)
- Horečka
- Otok
- Únava
- Kašel
- Bolest hlavy
- Snížená chuť k jídlu
- Infekce dýchacích cest[Poznámka 2]
Časté (frekvence 1-10%):
- Přecitlivělost na léky
- Dehydratace
- Hyperkalémie (vysoká hladina draslíku v krvi)
- Hypofosfatemie (nízký krevní fosfát)
- Závrať
- Dysgeuzie (zkreslený vkus)
- Perikardiální výpotek
- Pleurální výpotek
- QT interval prodloužení
- Dušnost
- Zánět žaludku (otok žaludku)
- Hepatotoxicita (jaterní dysfunkce / poškození)
- Abnormální LFT
- Zvýšené hladiny bilirubinu v krvi
- GGT zvýšil
- Akné
- Svědění
- Kopřivka
- Myalgie (bolesti svalů)
- Bolesti zad
- Selhání ledvin
- Bolest na hrudi
- Bolest
- Svalová slabost
- Zvýšené lipáza
- Zvýšená krev kreatinin
- Zvýšená krev amyláza úroveň
- Zvýšená krev kreatinfosfokináza
Méně časté (0,1–1% frekvence):
- Agranulocytóza
- Anafylaktické reakce
- Tinnitus (zvonění v uších)
- Perikarditida
- Respirační selhání
- Akutní plicní edém
- Plicní Hypertenze
- Akutní pankreatitida
- Gastrointestinální krvácení
- Poranění jater
- Erythema multiforme
- Erytrodermie
- Erupce drog
- Akutní selhání ledvin
- Porucha funkce ledvin
Kontraindikace
Bosutinib má dvě známé absolutní kontraindikace, kterými jsou: známá přecitlivělost na bosutinib a poškození jater.[8][10]
Interakce
Bosutinib je substrátem i inhibitorem P-glykoprotein (P-gp) a CYP3A4.[1] Inhibitory P-gp a CYP3A4 proto mohou zvyšovat plazmatické hladiny bosutinibu.[1] Podobně mohou induktory CYP3A4 snižovat plazmatické koncentrace bosutinibu.[1] Může také změnit metabolismus a absorpci (do GIT prostřednictvím svých inhibičních účinků na P-gp) jiných léčiv, která jsou substráty pro P-gp a CYP3A4.[1]

Karcinogenita a mutagenita
Studie na zvířatech využívající až trojnásobek klinické expozice (ve smyslu AUC) bosutinibu neprokázaly žádné karcinogenní účinky.[10] Mutagenní a klastogenní účinky nebyly zjištěny in vitro.[10]
Problémy s kvalitou
Nedávno bylo zjištěno, že některé komerční zásoby bosutinibu (z jiných zdrojů, než je materiál Pfizer používaný pro klinické studie) mají nesprávnou chemickou strukturu, což vyvolává pochybnosti o biologických výsledcích získaných s nimi.[11]
Poznámky
Viz také
Reference
- ^ A b C d E F „Dávkování Bosulifu (bosutinibu), indikace, interakce, nežádoucí účinky a další“. Referenční příručka Medscape. WebMD. Citováno 3. ledna 2014.
- ^ Daud AI, Krishnamurthi SS, Saleh MN, Gitlitz BJ, Borad MJ, Gold PJ a kol. (Únor 2012). „Fáze I studie bosutinibu, inhibitoru tyrosinkinázy src / abl, podávaného pacientům s pokročilými solidními nádory“. Klinický výzkum rakoviny. 18 (4): 1092–100. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-11-2378. PMID 22179664.
- ^ "Bosutinib". livertox.nih.gov.
- ^ Cortes JE, Kantarjian HM, Brümmendorf TH, Kim DW, Turkina AG, Shen ZX a kol. (Říjen 2011). „Bezpečnost a účinnost bosutinibu (SKI-606) u pacientů s chronickou myeloidní leukémií pozitivních na chromozomy s chronickou fází Philadelphia s rezistencí nebo intolerancí na imatinib“. Krev. 118 (17): 4567–76. doi:10.1182 / krev-2011-05-355594. PMC 4916618. PMID 21865346.
- ^ Cortes JE, Kim DW, Kantarjian HM, Brümmendorf TH, Dyagil I, Griskevicius L a kol. (Říjen 2012). „Bosutinib versus imatinib u nově diagnostikované chronické myeloidní leukémie v chronické fázi: výsledky studie BELA“. Journal of Clinical Oncology. 30 (28): 3486–92. doi:10.1200 / JCO.2011.38.7522. PMC 4979199. PMID 22949154.
- ^ „Bosulif schválen pro dříve léčenou chronickou myeloidní leukémii s pozitivním chromozomem ve Filadelfii“. 5. září 2012.
- ^ "Bosulif: EPAR - informace o produktu" (PDF). Evropská agentura pro léčivé přípravky. Pfitzer Ltd. 9. dubna 2013. Citováno 3. ledna 2014.
- ^ A b „Tablety Bosulif 100 mg a 500 mg - souhrn údajů o přípravku (SPC)“. elektronické souhrn léků. Pfitzer Limited. 7. června 2013. Citováno 3. ledna 2014.
- ^ Caocci G, Mulas O, Bonifacio M, Abruzzese E, Galimberti S, Orlandi EM a kol. (Srpen 2019). „Recidivující arteriální okluzivní příhody u pacientů s chronickou myeloidní leukémií léčených inhibitory tyrosinkinázy druhé a třetí generace a role sekundární prevence“. International Journal of Cardiology. 288: 124–127. doi:10.1016 / j.jcard.2019.04.051. PMID 31029498.
- ^ A b C „Tableta BOSULIF (monohydrát bosutinibu) potažená filmem [Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc]“. DailyMed. Pfitzer Inc. září 2013. Citováno 3. ledna 2014.
- ^ Derek Lowe, In The Pipeline (blog), „Bosutinib: Don't Believe the Label!“