Lorlatinib - Lorlatinib
![]() | |
Klinické údaje | |
---|---|
Obchodní názvy | Lorbrena, Lorviqua |
Ostatní jména | PF-6463922 |
AHFS /Drugs.com | Monografie |
MedlinePlus | a619005 |
Licenční údaje |
|
Těhotenství kategorie |
|
Trasy z správa | Pusou |
ATC kód | |
Právní status | |
Právní status | |
Farmakokinetické data | |
Biologická dostupnost | 81% |
Vazba na bílkoviny | 66% |
Metabolismus | Hlavně CYP3A4 a UGT1A4 |
Odstranění poločas rozpadu | 24 hodin (jednotlivá dávka) |
Vylučování | 48% moči (<1% beze změny), 41% stolice (9% beze změny) |
Identifikátory | |
| |
Číslo CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
ChEBI | |
Informační karta ECHA | 100.245.079 ![]() |
Chemické a fyzikální údaje | |
Vzorec | C21H19FN6Ó2 |
Molární hmotnost | 406.421 g · mol−1 |
3D model (JSmol ) | |
| |
|
Lorlatinib, prodávané pod značkou Lorbrena ve Spojených státech, Kanadě a Japonsku a Lorviqua v Evropské unii je protinádorový lék vyvinutý společností Pfizer. Je to orálně podávaný inhibitor ALK a ROS1, dva enzymy, které hrají roli ve vývoji rakoviny.
Lékařské použití
Lorlatinib je schválen v USA a v Evropě pro léčbu druhé nebo třetí linie ALK-pozitivních metastáz nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC).[1][2]
Kontraindikace
Lorlatinib se nesmí kombinovat se silným induktory (tj. aktivátory) jaterních enzymů CYP3A4 /5 pokud se mu lze vyhnout, jako vážné případy jaterní toxicita byly pozorovány v kombinaci s induktorem CYP3A4 / 5 rifampicin.[3][4]
Vedlejší efekty
Nejběžnější vedlejší účinky ve studiích byly vysoká hladina cholesterolu v krvi (84% pacientů), vysoké triglyceridy v krvi (67%), otok (55%), periferní neuropatie (48%), poznávací účinky (29%), únava (28%), přírůstek hmotnosti (26%) a účinky na náladu (23%). Vážné nežádoucí účinky vedly ke snížení dávky u 23% pacientů a ukončení léčby lorlatinibem u 3% pacientů.[3][4]
Interakce
Lorlatinib je metabolizován enzymy CYP3A4 / 5. Proto induktory CYP3A4 / 5, jako je rifampicin, karbamazepin nebo Třezalka tečkovaná snížit jeho koncentrace v krevní plazma a může snížit jeho účinnost. Kombinace lorlatinibu s rifampicinem navíc ve studiích prokázala jaterní toxicitu. Inhibitory těchto enzymů, jako jsou ketokonazol nebo grepový džus zvyšují plazmatické koncentrace lorlatinibu, což vede k vyšší toxicitě. Lorlatinib je také (středně silným) induktorem CYP3A4 / 5, takže léky, které jsou metabolizovány těmito enzymy, se v kombinaci s lorlatinibem rychleji rozkládají. Mezi příklady patří midazolam a cyklosporin.[3][4]
Interakce prostřednictvím jiných enzymů byly studovány pouze in vitro. Podle těchto zjištění může lorlatinib inhibovat CYP2C9, UGT1A1 a několik transportní proteiny, vyvolat CYP2B6, a pravděpodobně nemá žádný relevantní vliv na CYP1A2.[4]
Farmakologie
Mechanismus účinku
Lorlatinib je a malá molekula inhibitor kinázy z ALK a ROS1 stejně jako řada dalších kinázy. Je aktivní in vitro proti mnoha mutovaným formám ALK.[3]
Farmakokinetika

Lék se polyká ve formě tablet. Dosahuje nejvyšší koncentrace v plazmě 1,2 hodiny po jedné dávce nebo 2 hodiny po požití, pokud je užíván pravidelně. Je to absolutní biologická dostupnost je 80,8%. Příjem tučným jídlem zvyšuje jeho dostupnost o 5%, což se nepovažuje za klinicky významné. V krevním řečišti je vázáno 66% látky plazmatické proteiny.[3][4] Lorlatinib je schopen přejít hematoencefalická bariéra.[6]
Lorlatinib je inaktivován oxidace, hlavně prostřednictvím CYP3A4 a do glukuronidace, hlavně prostřednictvím UGT1A4. jiný CYP a UGT hrají podružnou roli. Lorlatinib a jeho metabolity jsou vylučovány s poločasem 23,6 hodin po jedné dávce; 47,7% do moči (z toho méně než 1% v nezměněné formě) a 40,9% do stolice (9,1% nezměněno).[4]
Chemie
Lorlatinib je bílý až téměř bílý prášek. Má vysokou rozpustnost v 0,1 M kyselina chlorovodíková a velmi nízká rozpustnost při a pH nad 4,5.[5]
Dějiny
Klinické studie
![]() | Tato část musí být aktualizováno.Září 2019) ( |
Probíhá několik klinických studií. Porovnání studie fáze II avelumab samostatně a v kombinaci s lorlatinibem nebo krizotinib u nemalobuněčného karcinomu plic se očekává dokončení na konci roku 2017. Studie fáze II porovnávající lorlatinib s krizotinibem by měla být dokončena v polovině roku 2018.[7]Předpokládá se, že studie II. Fáze léčby ALK-pozitivního nebo ROS1-pozitivního nemalobuněčného karcinomu plic s metastázami v centrálním nervovém systému bude dokončena až v roce 2023.[8]Předklinické studie zkoumají léčbu lorlatinibem neuroblastom.
V roce 2017 společnost Pfizer oznámila, že u lidí s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic lorlatinib prokázal aktivitu proti plicním a mozkovým nádorům.[9]
Schválení
V roce 2015 FDA udělila společnosti Pfizer stav léčivých přípravků pro vzácná onemocnění pro lorlatinib k léčbě NSCLC.[10] V roce 2018 FDA schválila lortalinib pro druhou nebo třetí linii léčby ALK-pozitivního metastatického NSCLC.[1] V únoru 2019 evropský CHMP z EMA doporučil vydání podmíněného rozhodnutí o registraci.[11] V květnu 2019 Evropská komise schválen lorlatinib pro 28 zemí EU, také jako léčba druhé nebo třetí linie.[2]
Reference
- ^ A b „FDA schvaluje lorlatinib pro druhou nebo třetí linii léčby ALK-pozitivního metastatického NSCLC“. FDA. 2019-12-20.
- ^ A b „Evropská komise schválila přípravek LORVIQUA (lorlatinib) pro některé dospělé pacienty s dříve léčeným ALK pozitivním pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic, PM Pfizer, 7. května 2019“. pfizer.com. Citováno 15. května 2019.
- ^ A b C d E FDA Professional Drug Information na Lorbrenu.
- ^ A b C d E F "Lorviqua: EPAR - informace o produktu" (PDF). Evropská agentura pro léčivé přípravky. 2019-06-17.
- ^ A b „Lorviqua: EPAR - veřejná hodnotící zpráva“ (PDF). Evropská agentura pro léčivé přípravky. 2019-06-17.
- ^ „NCI Drug Dictionary“. Národní onkologický institut. 2011-02-02.
- ^ „Studie PF-06463922 Inhibitor ALK / ROS1 u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic se specifickými molekulárními změnami - plný text - ClinicalTrials.gov“.
- ^ „Studie Lorlatinibu u pokročilých ALK a ROS1 přeuspořádaných karcinomů plic s metastázami CNS při absenci měřitelných extrakraniálních lézí - plný text - ClinicalTrials.gov“.
- ^ „IASLC 2017: Lorlatinib v ALK-Pozitivní a ROS1-Pozitivní pokročilý nemalobuněčný karcinom plic - příspěvek ASCO ".
- ^ http://drugspider.com/drug/lorlatinib
- ^ „Pozitivní stanovisko EMA - Lorviqua, 28. února 2019“. ema.europa.eu. Citováno 15. května 2019.
externí odkazy
- "Lorlatinib". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.