Histidin dekarboxyláza - Histidine decarboxylase

Histidin dekarboxyláza
HDC 3d Ray Image.png
Kreslené zobrazení HDC dimeru se zkráceným C s PLP pobývající na aktivním webu.
Identifikátory
EC číslo4.1.1.22
Číslo CAS9024-61-7
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO

Histidin dekarboxyláza (HDC) je enzym zodpovědný za katalyzující dekarboxylace histidin tvořit histamin. U savců je histamin důležitý biogenní amin s regulačními rolemi v EU neurotransmise, žaludeční kyselina sekrece a imunitní odpověď.[1][2] Histidin dekarboxyláza je jediným členem syntézy histaminu cesta, produkující histamin v jednostupňové reakci. Histamin nemůže být generován žádným jiným známým enzymem.[3] HDC je proto ve většině případů primárním zdrojem histaminu savci a eukaryoty. Enzym využívá a pyridoxal 5'-fosfát (PLP) kofaktor, podobně jako mnoho jiných aminokyselina dekarboxylázy.[4][5] Eukaryoty, stejně jako gramnegativní bakterie sdílet společné HDC, zatímco grampozitivní bakterie zaměstnávat evolučně nesouvisející HDC závislé na pyruvoylu.[6] U lidí je histidin dekarboxyláza kódována HDC gen.[2][7]

Struktura

PLP je obvykle kovalentně vázán na HDC v lysinu 305. Rovněž je udržován na místě vodíkovými vazbami k dalším blízkým aminokyselinám. Zde je aktivní stránka zobrazena s vázanou na PLP histidin methylester, což bylo nezbytné pro krystalizaci.[8] Generováno z 4E1O.

Histidin dekarboxyláza je a pyridoxal-dependentní dekarboxyláza skupiny II, spolu s dekarboxyláza aromatické L-aminokyseliny, a tyrosin dekarboxyláza. HDC je vyjádřen jako 74 kDa polypeptid který není enzymaticky funkční.[8][9] Pouze potom posttranslační zpracování aktivuje se enzym. Toto zpracování spočívá ve zkrácení většiny bílkovin C-terminál řetězce, redukující peptid molekulární váha až 54 kDa.

Histidin dekarboxyláza existuje jako a homodimer, s několika aminokyselinami z příslušného protilehlého řetězce stabilizující HDC Aktivní stránky. V klidovém stavu HDC PLP je kovalentně vázán v Schiffova základna na lysin 305 a stabilizován několika vodíkovými vazbami na blízké aminokyseliny aspartát 273, serin 151 a serin 354 protilehlého řetězce.[8] HDC obsahuje několik oblastí, které jsou postupně a strukturálně podobné těm v řadě dalších pyridoxal-závislých dekarboxyláz.[10] To je zvláště patrné v okolí aktivního místa lysinu 305.[11]

Mechanismus

Mechanismus dekarboxylace histidinu pomocí HDC pomocí PLP kofaktor.[12] Tento mechanismus je podobný mnoha dalším karboxylázám závislým na PLP.

HDC dekarboxyláty histidinu pomocí a PLP kofaktor zpočátku vázaný v Schiffově bázi na lysin 305.[12] Histidin iniciuje reakce vytěsněním lysinu 305 a vytvořením aldimin s PLP. Potom histidiny karboxylová skupina opouští substrát a tvoří se oxid uhličitý. Toto je krok omezující rychlost celého procesu, který vyžaduje aktivační energii 17,6 kcal / mol [13] a přizpůsobení experimentálního obratu 1,73 .[14] Po dekarboxylaci je meziprodukt PLP protonován tyrosinem 334 z druhé podjednotky. Protonace je zprostředkována molekulou vody a je velmi rychlá a také velmi exergonická.[13] Nakonec PLP znovu formuje svou původní Schiffovu bázi na lysinu 305 a uvolňuje se histamin. Tento mechanismus je velmi podobný těm, které používají jiné pyridoxal-dependentní dekarboxylázy. Zejména je aldiminový meziprodukt společným znakem všech známých na PLP závislých dekarboxyláz.[15] HDC je vysoce specifický pro svůj histidinový substrát.[16]

Biologický význam

Histidin dekarboxyláza je primární biologický zdroj histaminu. Histamin je důležitý biogenní amin který moderuje četné fyziologické procesy. Existují čtyři různé histaminy receptory, H1, H2, H3, a H4,[3] každý z nich má jiný biologický význam. H1 moduluje několik funkcí centrální a periferní nervový systém, počítaje v to cirkadiánní rytmus, tělesná teplota a chuť.[17] H2 výsledky aktivace v žaludeční kyselina sekrece a hladký sval relaxace.[18][19] H3 řídí obrat histaminu pomocí inhibice zpětné vazby histaminu syntéza a uvolněte.[20] Nakonec, H4 hraje roli v žírné buňce chemotaxe a cytokin Výroba.[17]

U lidí je HDC primárně exprimován v žírné buňky a bazofil granulocyty. V souladu s tím tyto buňky obsahují nejvyšší v těle koncentrace histaminu granule. Non-mastocytů histamin se také nachází v mozek, kde se používá jako neurotransmiter.[21]

Inhibice

HDC může být potlačeno podle a-fluormethylhistidin a histidin methylester.[22][23]

Klinický význam

Antihistaminika jsou třídou léky určené ke snížení nežádoucích účinků histaminu v těle. Typické antihistaminika blokují specifické histaminové receptory, podle toho, k jakému fyziologickému účelu slouží. Například, difenhydramin (Benadryl ™), cílí a inhibuje histaminový receptor H1, aby ulevil příznaky z alergické reakce.[24] Inhibitory histidinkarboxylázy mohou být myslitelně použity jako atypické antihistaminika. Tritochalin, stejně jako různé katechiny, jako epigalokatechin-3-gallát, hlavní složka zelený čaj Bylo prokázáno, že cílí na HDC a buňky produkující histamin, snižují hladinu histaminu a poskytují protizánětlivý, protinádorový, a antiangiogenní účinky.[25]

Mutace v genu pro histidin dekarboxylázu byly pozorovány v jedné rodině s Tourettův syndrom (TS) a nepředpokládá se, že představují většinu případů TS.[26]

Viz také

Reference

  1. ^ Epps HM (1945). „Studie na bakteriálních aminokyselinových dekarboxylázách: 4. l (-) - histidinkarboxyláza z Cl. Welchii typu A“. The Biochemical Journal. 39 (1): 42–6. doi:10.1042 / bj0390042. PMC  1258146. PMID  16747851.
  2. ^ A b "Entrez Gene: histidin dekarboxyláza".
  3. ^ A b Shahid, Mohammad (2009). „Histamin, histaminové receptory a jejich role v imunomodulaci: aktualizovaný systematický přehled“ (PDF). The Open Immunology Journal. 2: 9–41. doi:10.2174/1874226200902010009.
  4. ^ Riley WD, Snell EE (říjen 1968). „Histidin dekarboxyláza z Lactobacillus 30a. IV. Přítomnost kovalentně vázaného pyruvátu jako protetické skupiny“. Biochemie. 7 (10): 3520–8. doi:10.1021 / bi00850a029. PMID  5681461.
  5. ^ Rosenthaler J, Guirard BM, Chang GW, Snell EE (červenec 1965). "Čištění a vlastnosti histidinkarboxylázy z Lactobacillus 30a". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 54 (1): 152–8. doi:10.1073 / pnas.54.1.152. PMC  285813. PMID  5216347.
  6. ^ Kimura B, Takahashi H, Hokimoto S, Tanaka Y, Fujii T (srpen 2009). „Indukce genů histidin dekarboxylázy z Photobacterium damselae subsp. Damselae (formálně P. histaminum) při nízkém pH“. Journal of Applied Microbiology. 107 (2): 485–97. doi:10.1111 / j.1365-2672.2009.04223.x. PMID  19302297.
  7. ^ Bruneau G, Nguyen VC, Gros F, Bernheim A, Thibault J (listopad 1992). „Příprava cDNA sondy histidin dekarboxylázy (HDC) mozku potkana pomocí PCR a přiřazení lidského genu HDC k chromozomu 15“. Genetika člověka. 90 (3): 235–8. doi:10.1007 / bf00220068. PMID  1487235.
  8. ^ A b C Komori H, Nitta Y, Ueno H, Higuchi Y (srpen 2012). „Strukturální studie ukazuje, že Ser-354 určuje specificitu substrátu na lidské histidinkarboxyláze“. The Journal of Biological Chemistry. 287 (34): 29175–83. doi:10.1074 / jbc.M112.381897. PMC  3436558. PMID  22767596.
  9. ^ Nitta, Yoko (2010). "Exprese rekombinantní lidské histidin dekarboxylázy s plnou délkou a C-koncovými zkrácenými formami v kvasinkách a bakteriálních buňkách" (PDF). J. Biol. Makromol. 10.
  10. ^ Jackson, F. Rob (01.10.1990). „Prokaryotické a eukaryotické pyridoxal-dependentní dekarboxylázy jsou homologní“. Journal of Molecular Evolution. 31 (4): 325–329. doi:10.1007 / BF02101126. ISSN  0022-2844.
  11. ^ Sandmeier E, Hale TI, Christen P (květen 1994). "Mnohočetný evoluční původ pyridoxal-5'-fosfát-dependentních aminokyselinových dekarboxyláz". European Journal of Biochemistry. 221 (3): 997–1002. doi:10.1111 / j.1432-1033.1994.tb18816.x. PMID  8181483.
  12. ^ A b Wu F, Yu J, Gehring H (březen 2008). „Inhibiční a strukturální studie nových analogů koenzym-substrátů lidské histidin dekarboxylázy“. FASEB Journal. 22 (3): 890–7. doi:10.1096 / fj.07-9566com. PMID  17965265.
  13. ^ A b Fernandes HS, Ramos MJ, Cerqueira NM (červenec 2017). „Katalytický mechanismus závislého enzymu pyridoxal-5'-fosfátu, histidin dekarboxyláza: výpočetní studie“. Chemie. 23 (38): 9162–9173. doi:10.1002 / chem.201701375. PMID  28613002.
  14. ^ Komori H, Nitta Y, Ueno H, Higuchi Y (srpen 2012). „Strukturální studie ukazuje, že Ser-354 určuje specificitu substrátu na lidské histidinkarboxyláze“. The Journal of Biological Chemistry. 287 (34): 29175–83. doi:10.1074 / jbc.m112.381897. PMC  3436558. PMID  22767596.
  15. ^ „Dekarboxyláza závislá na pyridoxal fosfátu“. InterPro.
  16. ^ Toney MD (leden 2005). "Specifičnost reakce v pyridoxal fosfátových enzymech". Archivy biochemie a biofyziky. Zvýrazněte problém týkající se enzymových mechanismů. 433 (1): 279–87. doi:10.1016 / j.abb.2004.09.037. PMID  15581583.
  17. ^ A b Panula P, Chazot PL, Cowart M, Gutzmer R, Leurs R, Liu WL, Stark H, Thurmond RL, Haas HL (červenec 2015). "Mezinárodní unie základní a klinické farmakologie. XCVIII. Histaminové receptory". Farmakologické recenze. 67 (3): 601–55. doi:10.1124 / pr.114.010249. PMC  4485016. PMID  26084539.
  18. ^ Canonica GW, Blaiss M (únor 2011). „Antihistaminické, protizánětlivé a antialergické vlastnosti nesedatujícího antihistaminika desloratadinu druhé generace: přehled důkazů“. Deník Světové organizace pro alergie. 4 (2): 47–53. doi:10.1097 / WOX.0b013e3182093e19. PMC  3500039. PMID  23268457.
  19. ^ Hill, S.J. (1997). "Klasifikace histaminových receptorů". Farmakologické recenze. 49: 253–278 - přes ASPET.
  20. ^ West RE, Zweig A, Shih NY, Siegel MI, Egan RW, Clark MA (listopad 1990). "Identifikace dvou podtypů receptoru H3-histamin". Molekulární farmakologie. 38 (5): 610–3. PMID  2172771.
  21. ^ Blandina P, Munari L, Provensi G, Passani MB (01.01.2012). „Histaminové neurony v tuberomamilárním jádru: celé centrum nebo odlišné subpopulace?“. Frontiers in Systems Neuroscience. 6: 33. doi:10.3389 / fnsys.2012.00033. PMC  3343474. PMID  22586376.
  22. ^ August TF, Musson DG, Hwang SS, Duggan DE, Hooke KF, Roman IJ, Ferguson RJ, Bayne WF (srpen 1985). „Bioanalýza a dispozice alfa-fluormethylhistidinu, nového inhibitoru histidinkarboxylázy“. Journal of Pharmaceutical Sciences. 74 (8): 871–5. doi:10,1002 / jps. 2600740814. PMID  4032273.
  23. ^ Lane RS, Manning JM, Snell EE (září 1976). „Histidin dekarboxyláza z Lactobacillus 30a: inaktivace a značení na aktivním místě methylesterem L-histidinu“. Biochemie. 15 (19): 4180–5. doi:10.1021 / bi00664a008. PMID  963031.
  24. ^ „Difenhydramin hydrochlorid“. Drugs.com.
  25. ^ Melgarejo E, Medina MA, Sánchez-Jiménez F, Urdiales JL (září 2010). „Cílení na buňky produkující histamin pomocí EGCG: zelená šipka proti zánětu?“. Journal of Physiology and Biochemistry. 66 (3): 265–70. doi:10.1007 / s13105-010-0033-7. PMID  20652470.
  26. ^ „Online Mendelian Inheritance in Man: histidin dekarboxyláza“.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.