Acetylserotonin O-methyltransferáza - Acetylserotonin O-methyltransferase

acetylserotonin O-methyltransferáza
Identifikátory
EC číslo2.1.1.4
Číslo CAS9029-77-0
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO
ASMT
Dostupné struktury
PDBLidské vyhledávání UniProt: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyASMT, ASMTY, HIOMT, HIOMTY, acetylserotonin O-methyltransferáza
Externí IDOMIM: 402500, 300015 HomoloGene: 48261 Genové karty: ASMT
Umístění genu (člověk)
X chromozom (lidský)
Chr.X chromozom (lidský)[1]
X chromozom (lidský)
Genomické umístění pro ASMT
Genomické umístění pro ASMT
KapelaX; YStart1,615,059 bp[1]
Konec1,643,081 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

438

n / a

Ensembl

ENSG00000196433

n / a

UniProt

P46597

n / a

RefSeq (mRNA)

NM_004043
NM_001171038
NM_001171039

n / a

RefSeq (protein)

NP_001164509
NP_001164510
NP_004034

n / a

Místo (UCSC)Chr X: 1,62 - 1,64 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2]n / a
Wikidata
Zobrazit / upravit člověka

N-acetylserotonin O-methyltransferáza, také známý jako ASMT, je enzym který katalyzuje finální reakci v melatonin biosyntéza: přeměna Normelatonin na melatonin. Tato reakce je zakotvena obecněji tryptofan metabolická cesta. Enzym také katalyzuje druhou reakci v metabolismu tryptofanu: přeměnu 5-hydroxyindolacetát na 5-methoxyindoleacetát. Druhým enzymem, který katalyzuje tuto reakci, je protein podobný n-acetylserotonin-o-methyltransferáze. [3]

U lidí je enzym ASMT kódován pseudoautosomální ASMT gen. Kopie existuje v blízkosti koncových částí krátkých ramen obou X chromozom a Y chromozom.[4][5]

Struktura a umístění genu

N-acetylserotonin O-methyltransferáza je enzym, který je kódován geny umístěnými na pseudoautosomální oblast chromozomu X a Y a nejhojněji se vyskytuje v epifýza a sítnice lidí.[6]Ačkoli přesná struktura N-acetylserotonin O-methyltransferáza ještě musí být určeno Rentgenová difrakce, krystalová struktura lidské domény Maf Protein podobný N-acetylserotonin O-methyltransferáze bylo nalezeno.[7]

Třída enzymu a funkce

N-acetylserotonin O-methyltransferáza lze klasifikovat do tří typů enzymových funkčních skupin: transferázy, převaděče skupin s jedním uhlíkem a methyltransferázy.[8]

Katalyzuje dvě reakce v tryptofan metabolickou cestu a obojí lze vysledovat zpět serotonin. Serotonin má v této cestě mnoho osudů a N-acetylserotonin O-methyltransferáza katalyzuje reakce ve dvou z těchto osudů. Enzym byl studován nejvíce pro svou katalýzu v posledním kroku cesty ze serotoninu na melatonin, ale také katalyzuje jednu z reakcí v mnoha krocích procesu serotoninu → 5-methoxyindolacetát.

Synonyma

Synonyma k N-acetylserotonin O-methyltransferáza jsou Hydroxyindol O-methyltransferáza (HIOMT), Acetylserotonin O-methyltransferáza (ASMT), Acetylserotonin N-methyltransferáza, Acetylserotonin methyltransferáza (Chromozom Y).[8] Nejčastěji používaným synonymem je Hydroxyindol O-methyltransferáza (HIOMT).

Organismy

N-acetylserotonin O-methyltransferáza se nachází v obou prokaryoty a eukaryoty. Nachází se v bakteriích Rhodopirellula baltica a Chromobacterium violaceum. Vyskytuje se také v následujících eukaryotech: Gallus gallus (kuře), Bos taurus (kráva), Homo sapiens (člověk), Macaca mulatta (opice rhesus) a Rattus norvegicus (krysa).[8]

Sekvence aminokyselin

Bos taurus (dobytek) má 350 Aminokyseliny[8] a aminokyselinová sekvence je:

MCSQEGEGYSLLKEYANAFMVSQVLFAACELGVFELLAEALEPLDSAAVSSHLGSSPGDRAATEHLCVPEAAASRREGRKSCVCKHGARQHLPGERQPQVPAGHAAVRGQDRLRLLAPPGEAVREGRNQYLKAFGIPSEELFSAIYRSEDERLQFMQGLQDVWRLEGATVLAAFDLSPFPLICDLGGGSGALAKACVSLYPGCRAIVFDIPGVVQIAKRHFSASEDERISFHEGDFFKDALPEADLYILARVLHDWTDAKCSHLLQRVYRACRTGGGILVIESLLDTDGRGPLTTLLYSLNMLVQTEGRERTPGRSTARSVGPAASETCGDGGRGEPTMLSWPGNQACSV

Pro Homo sapiens (člověk) s 373 aminokyselinami [8] sekvence je:

MGSSEDQAYRLLNDYANGFMVSQVLFAACELGVFDLLAEAPGPLDVAAVAAGVRASAHGTELLLDICVSLKLLKVETRGGKAFYRNTELSSDYLTTVSPTSQCSMLKYMGRTSYRCWGHLADAVREGRNQYLETFGVPAEELFTAIYRSEGERLQFMQALQEVWSVNGRSVLTAFDLSVFPLMCDLGGTRIKLETIILSKLSQGQKTKHRVFSLIGGAGALAKECMSLYPGCKITVFDIPEVVWTAKQHFSFQEEEQIDFQEGDFFKDPLPEADLYILARVLHDWADGKCSHLLERIYHTCKPGGGILVIESLLDEDRRGPLLTQLYSLNMLVQTEGQERTPTHYHMLLSSAGFRDFQFKKTGAIYDAILARK

Alternativní sestřih

Lidský gen HOIMT je dlouhý přibližně 35 kb a obsahuje 9-10 exony. Gen může být alternativně sestříhané vytvořit alespoň tři možné izoformy, i když každá z těchto izoforem má stejnou roli v biosyntéze melatoninu. Bylo také zjištěno, že gen obsahuje více promotorových oblastí, což naznačuje, že existuje více mechanismů regulace.[5]

Exprese v imunitních buňkách

Byly nalezeny nedávné studie messenger RNA (mRNA) transkripty genu HOIMT v B lymfocyty, T pomocné lymfocyty, cytoxické T lymfocyty, a přirozené zabíjecí lymfocyty u lidí. Toto zjištění ve spojení s výzkumem alternativního sestřihu HOIMT hnRNA, to naznačuje Hydroxyindol O-methyltransferáza (synonymum pro N-acetylserotonin O-methyltransferáza) hraje roli v lidském imunitním systému, kromě funkcí endokrinního a nervového systému. Jinými slovy, gen může být exprimován v různých izoformách v různých buňkách těla.[9]

Reakce katalyzována

V metabolické dráze tryptofanu N-acetylserotonin O-methyltransferáza katalyzuje dvě oddělené reakce. První ukázanou reakcí (obrázek 2) je reakce N-acetyl-serotoninu na N-acetyl-5-methoxy-tryptamin. Jako substrát se používá S-adenosyl-L-methionin, který se převádí na S-adenosyl-L-homocystein.[10]Obrázek 2: Reakce katalyzovaná N-acetylserotonin O-methyltransferáza


Obrázek 3 je stejná reakce jako výše, ale obrázek poskytuje jasnější obrázek o tom, jak reaktant postupuje při použití produktu N-acetylserotonin O-methyltransferáza kromě substrátu.[8]

Obrázek 3: Role N-acetylserotonin O-methyltransferáza


Druhá reakce (obrázek 4) katalyzovaná N-acetylserotonin O-methyltransferáza v metabolické dráze tryptofanu je: S-adenosyl-L-methionin + 5-hydroxyindoleacetát ↔ S-adenosyl-L-homocystein + 5-methoxyindoleacetát.[8]

Obrázek 4: Druhá reakce katalyzovaná N-acetylserotonin O-methyltransferáza


Obrázek 5 je obecnější schéma reakční dráhy ze serotoninu na melatonin. Číslo 2.1.1.4 odkazuje na číslo enzymové komise (číslo EC) pro N-acetylserotonin O-methyltransferáza. Tyto dva kroky jsou začleněny do vysoce zapojené cesty metabolismu tryptofanu.[11]

Obrázek 5: Cesta serotoninu → melatoninu


Klinické důsledky

Nádory

Existují důkazy o vysoké expresi genu HIOMT v epifýzových parenchymálních nádorech (PPT). Toto zjištění vedlo ke studiu různé genové exprese jako diagnostického markeru pro takové nádory. Abnormálně vysoké hladiny HIOMT v těchto žlázách by mohly sloužit jako známka existence PPT v mozku.[12]

Psychiatrické poruchy

Hladiny melatoninu se používají jako znak zvláštnosti pro poruchy nálady, což znamená, že abnormální hladiny melatoninu lze použít ve spojení s dalšími diagnostickými kritérii k určení, zda porucha nálady (např. Sezónní afektivní porucha, bipolární porucha nebo velká depresivní porucha ) existuje. Hladiny melatoninu lze také použít jako ukazatel stavu, což přispívá k závěrům o závažnosti onemocnění pacienta v daném časovém okamžiku. Protože studie prokázaly přímou korelaci mezi množstvím hydroxyindol-O-methyltransferáza v epifýze a hladině melatoninu by další znalosti HIOMT mohly poskytnout cenný vhled do podstaty a nástupu těchto poruch.[13]

Poruchy vývoje

Předměty s autismus Bylo zjištěno, že mají významně nižší hladiny melatonin a acetylserotonin O-methyltransferáza (ASMT) než kontroly.[14]

Analýza propojení

Vysokofrekvenční polymorfismus existuje v oblasti PAR pohlavních chromozomů, kde se nachází gen HIOMT. Analýza propojení nemocného místa s vysokofrekvenčním polymorfismem této oblasti by mohla vést k zásadním informacím o úloze tohoto genu v genetických poruchách.[15]

Další výzkum

HIOMT jako omezující činidlo v biosyntetické dráze melatoninu

Tam byla nějaká diskuse o regulační moci hydroxyindol-O-methyltransferáza při výrobě melatoninu. V roce 2001 se tvrdilo, že další enzym v cestě, N-acetyl transferáza (NAT) bylo omezujícím činidlem při výrobě melatoninu.[16] Nedávná zjištění však naznačují, že omezujícím činidlem je HIOMT, nikoli NAT, a prokázala se přímá korelace mezi expresí HIOMT a hladinami melatoninu.[17]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000196433 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ Kanehisa M .; Goto S .; Hattori M .; Aoki-Kinoshita K.F .; Itoh M .; Kawashima S .; Katayama T .; Araki M .; Hirakawa M .; et al. (2006). „Od genomiky k chemické genomice: nový vývoj v KEGG“. Nucleic Acids Res. 34 (90001): D354–357. doi:10.1093 / nar / gkj102. PMC  1347464. PMID  16381885. [Viz také komentáře na Thomsonově webu]
  4. ^ Donohue SJ, Roseboom PH, Illnerova H, Weller JL, Klein DC (říjen 1993). „Lidská hydroxyindol-O-methyltransferáza: přítomnost fragmentu LINE-1 v cDNA klonu a epifýze mRNA“. DNA Cell Biol. 12 (8): 715–27. doi:10.1089 / dna.1993.12.715. PMID  8397829.
  5. ^ A b Rodriguez IR, Mazuruk K, Schoen TJ, Chader GJ (prosinec 1994). „Strukturní analýza lidského genu pro hydroxyindol-O-methyltransferázu. Přítomnost dvou odlišných promotorů“. J. Biol. Chem. 269 (50): 31969–77. PMID  7989373.
  6. ^ Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): x-chromozomální ASMT - 300015
  7. ^ PDB: 2P5X; Min J, Wu H, Dombrovski L, Loppanu P, Weigelt J, Sundstrom M, Arrowsmith CH, Edwards AM, Bochkarve A, Plotnikov AM, Crystal Structure of Maf Domain of Human N- Acetylseratonin O-methyltransferase, Structural Genomics Consortium (SGC) (2007)
  8. ^ A b C d E F G Enzym 2.1.1.4 na KEGG Databáze cest.
  9. ^ Pozo D, García-Mauriño S, Guerrero JM, Calvo JR (srpen 2004). „Exprese mRNA jaderného receptoru RZR / RORalfa, melatoninového membránového receptoru MT a hydroxindol-O-methyltransferázy v různých populacích lidských imunitních buněk“. J. Pineal Res. 37 (1): 48–54. doi:10.1111 / j.1600-079X.2004.00135.x. PMID  15230868.
  10. ^ Caspi R, Foerster H, Fulcher CA, Hopkinson R, Ingraham J, Kaipa P, Krummenacker M, Paley S, Pick J, Rhee SY, Tissier C, Zhang P, Karp PD (leden 2006). „MetaCyc: multiorganistická databáze metabolických drah a enzymů“ (PDF). Nucleic Acids Res. 34 (Problém s databází): D511–6. doi:10.1093 / nar / gkj128. PMC  1347490. PMID  16381923.
  11. ^ Maltsev N, Glass E, Sulakhe D, Rodriguez A, Syed MH, Bompada T, Zhang Y, D'Souza M (leden 2006). „PUMA2 - vysoce výkonná analýza genomů a metabolických drah založená na mřížce“. Nucleic Acids Res. 34 (Problém s databází): D369–72. doi:10.1093 / nar / gkj095. PMC  1347457. PMID  16381888.
  12. ^ Fèvre-Montange M, Champier J, Szathmari A, Wierinckx A, Mottolese C, Guyotat J, Figarella-Branger D, Jouvet A, Lachuer J (červenec 2006). „Analýza Microarray odhaluje diferenciální vzorce genové exprese v nádorech epifýzy“. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 65 (7): 675–84. doi:10.1097 / 01.jnen.0000225907.90052.e3. PMID  16825954.
  13. ^ Srinivasan V, Smits M, Spence W, Lowe AD, Kayumov L, Pandi-Perumal SR, Parry B, Cardinali DP (2006). "Melatonin při poruchách nálady". Svět J. Biol. Psychiatrie. 7 (3): 138–51. doi:10.1080/15622970600571822. PMID  16861139. S2CID  21794734.
  14. ^ http://sfari.org/news-and-opinion/conference-news/2011/society-for-neuroscience-2011/genetic-studies-probe-sleep-hormones-role-in-autism
  15. ^ Yi H, Donohue SJ, Klein DC, McBride OW (únor 1993). „Lokalizace genu hydroxyindol-O-methyltransferázy do pseudoautosomální oblasti: důsledky pro mapování psychiatrických poruch“. Hučení. Mol. Genet. 2 (2): 127–31. doi:10,1093 / hmg / 2.2.127. PMID  8098975.
  16. ^ Djeridane Y, Touitou Y (duben 2001). „Chronické podávání diazepamu odlišně ovlivňuje syntézu melatoninu v epifýze krysy a Harderianových žlázách. Psychofarmakologie. 154 (4): 403–7. doi:10,1007 / s002130000631. PMID  11349394. S2CID  22918068.
  17. ^ Reiter RJ, Tan DX, Terron MP, Flores LJ, Czarnocki Z (2007). „Melatonin a jeho metabolity: nová zjištění týkající se jejich produkce a jejich radikálních úklidů“ (PDF). Acta Biochim. Pol. 54 (1): 1–9. doi:10.18388 / abp.2007_3264. PMID  17351668.

Další čtení

externí odkazy