GABA receptor - GABA receptor - Wikipedia

Kyselina gama-aminomáselná

The GABA receptory jsou třídou receptory které reagují na neurotransmiter kyselina gama-aminomáselná (GABA), hlavní inhibiční sloučenina v dospělosti obratlovců centrální nervový systém. Existují dvě třídy receptorů GABA: GABA_A a GABA_B. GABA_A receptory jsou ligandem řízené iontové kanály (také známý jako ionotropní receptory); zatímco GABA_B receptory jsou Receptory spojené s G proteinem, také zvaný metabotropní receptory.

Ligandové iontové kanály

Buňka GABA_A receptor.

GABA_A receptor

Již dlouho se uznává, že rychlá reakce neuronů na GABA, která je blokována bicuculline a pikrotoxin je kvůli přímé aktivaci anion kanál.^{[1][2][3][4][5]} Tento kanál byl následně označen jako GABA_A receptor.^[6] Rychle reagující receptory GABA jsou členy rodiny Cys-smyčka s ligandem iontové kanály.^[7][8][9] Členové této nadrodiny, která zahrnuje nikotinové acetylcholinové receptory, GABA_A receptory, glycin a 5-HT₃ receptory, mají charakteristickou smyčku tvořenou a disulfidová vazba mezi dvěma cystein zbytky.^[10]

V ionotropní GABA_A receptory, vazba molekul GABA na jejich vazebná místa v extracelulární části receptoru spouští otevření a chloridový ion -selektivní póry.^[11] Zvýšený chlorid vodivost pohání membránový potenciál k reverznímu potenciálu iontu Cl¯, který je asi –75 mV v neuronech, potlačující palbu nových akční potenciály. Tento mechanismus je zodpovědný za sedativní účinky GABA_A alosterické agonisty. Kromě toho aktivace GABA receptorů vede k tzv inhibice posunu, což snižuje excitabilitu buňky nezávisle na změnách membránového potenciálu.

Tam byly četné zprávy o excitační GABA_A receptory. Podle excitační teorie GABA je tento jev způsoben zvýšenou intracelulární koncentrací iontů Cl¯ buď během vývoje nervového systému^[12][13] nebo v určitých populacích buněk.^[14][15][16] Po této době vývoje je chloridové čerpadlo upregulováno a vloženo do buněčné membrány, přičemž čerpá Cl⁻ ionty do extracelulárního prostoru tkáně. Další otevření prostřednictvím vazby GABA k receptoru pak způsobí inhibiční reakce. Nadměrná excitace tohoto receptoru indukuje remodelaci receptoru a eventuální invaginaci receptoru GABA. Ve výsledku se další vazba GABA inhibuje a inhibiční postsynaptické potenciály již nejsou relevantní.

Avšak excitační teorie GABA byla zpochybněna jako potenciálně artefakt experimentálních podmínek, přičemž většina dat získaných v in-vitro experimentech s řezy mozku je náchylná k nefyziologickému prostředí, jako je nedostatečný energetický metabolismus a poškození neuronů. Spor vznikl, když řada studií ukázala, že GABA v mozkových řezech novorozenců se stává inhibičním, pokud je glukóza v perfuzátu doplněna ketonovými těly, pyruvátem nebo laktátem,^[17][18] nebo že excitační GABA byla artefaktem poškození neuronů.^[19] Následující studie od původců a zastánců excitační teorie GABA tyto výsledky zpochybnily,^[20][21][22] ale pravda zůstávala nepolapitelná, dokud nebylo možné spolehlivě objasnit skutečné účinky GABA v neporušeném živém mozku. Od té doby pomocí technologií, jako je elektrofyziologie / zobrazování in vivo a optogenetika, dvě studie in vivo uváděly účinek GABA na mozek novorozence a obě ukázaly, že GABA je skutečně celkově inhibiční a jeho aktivace ve vyvíjejícím se mozku hlodavců nevede k aktivaci sítě,^[23] a místo toho vede ke snížení aktivity.^[24][25]

Receptory GABA ovlivňují nervovou funkci koordinací s glutamatergickými procesy.^[26]

GABA_A-ρ receptor

Podtřída ionotropní GABA receptory, necitlivé na typické alosterické modulátory GABA_A receptorové kanály jako např benzodiazepiny a barbituráty,^[27][28][29] byl označen GABA_С receptor.^[30][31] Nativní reakce GABA_C typu receptoru se vyskytují v sítnice bipolární nebo horizontální buňky napříč druhy obratlovců.^{[32][33][34][35]}

GABA_С receptory jsou složeny výhradně z ρ (rho) podjednotek, které souvisejí s GABA_A receptorové podjednotky.^[36][37][38] Ačkoli termín „GABA_С receptor "se často používá, GABA_С lze zobrazit jako variantu v rámci GABA_A rodina receptorů.^[7] Jiní tvrdili, že rozdíly mezi GABA_С a GABA_A receptory jsou dostatečně velké, aby ospravedlnily zachování rozdílu mezi těmito dvěma podtřídami receptorů GABA.^[39][40] Nicméně, protože GABA_С receptory úzce souvisí sekvencí, strukturou a funkcí s GABA_A receptory a od ostatních GABA_A receptory kromě těch, které obsahují ρ podjednotky, vykazují GABA_С farmakologie, Výbor pro nomenklaturu IUPHAR doporučil, aby GABA_С termín již nebude používán a tyto ρ receptory by měly být označeny jako ρ podrodina GABA_A receptory (GABA_A-ρ).^[41]

Receptory spojené s G proteinem

GABA_B receptor

Pomalou reakci na GABA zprostředkovává GABA_B receptory,^[42] původně definováno na základě farmakologických vlastností.^[43]

Ve studiích zaměřených na kontrolu uvolňování neurotransmiterů bylo zjištěno, že receptor GABA byl zodpovědný za modulaci vyvolaného uvolňování v různých izolovaných tkáňových přípravcích. Tato schopnost GABA inhibovat uvolňování neurotransmiterů z těchto přípravků nebyla blokována bikikulinem, nebyla napodobována isoguvacinu, a nebyl závislý na Cl¯, které jsou všechny charakteristické pro GABA_A receptor. Nejpozoruhodnějším objevem bylo zjištění baklofen (β-parachlorfenyl GABA), klinicky používaný svalový relaxant^[44][45] napodobený, v stereoselektivní způsobem, účinek GABA.

Pozdější studie vázající ligand poskytly přímé důkazy o vazebných místech pro baklofen na centrálních neuronálních membránách.^[46] cDNA klonování potvrdilo, že GABA_B receptor patří do rodiny Receptory spojené s G-proteinem.^[47] Další informace o GABA_B receptory byly přezkoumány jinde.^{[48][49][50][51][52][53][54][55]}

Viz také

• Agonista GABA
• Antagonista GABA

Reference

externí odkazy

• Databáze IUPHAR GPCR - GABA_B receptory
• Receptor GABA + v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)