Estetrol - Estetrol

Tento článek pojednává o estetrolu jako o hormonu. Pro jeho použití jako léku viz Estetrol (léky).
Estetrol
Kosterní vzorec estetrolu
Kuličkový model molekuly estetrolu
Jména
Název IUPAC
(8R,9S,13S,14S,15R,16R,17R) -13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dekahydrocyklopenta [A] fenanthren-3,15,16,17-tetrol
Ostatní jména
Estetrol; E4; 15a-hydroxyestriol; Estra-1,3,5 (10) -trien-3,15a, 16a, 17p-tetrol
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEBI
KEGG
UNII
Vlastnosti
C18H24Ó4
Molární hmotnost304,386 g / mol
1,38 mg / ml
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Reference Infoboxu

Estetrol (E4), nebo estetrol, je slabý estrogen steroidní hormon, který se nachází v detekovatelných úrovních pouze během těhotenství u lidí.[1][2] Vyrábí se výhradně společností fetální játra.[1] Estetrol je úzce spjat s estriol (E3), což je také slabý estrogen, který se vyskytuje ve velkém množství pouze během těhotenství.[1][2] Spolu s estradiol (E2), estron (E1) a E3, estetrol (E4) je hlavním estrogenem v těle, i když pouze během těhotenství.[1]

Kromě své role přírodního hormonu je estetrol v klinickém vývoji pro použití jako léky, například v hormonální antikoncepci (v kombinaci s drospirenonem) a jako menopauzální hormonální terapie; informace o estetrolu jako léku viz estetrol (léky) článek.

Biologická funkce

Estetrol je estrogen a má estrogenní účinky v různých papírové kapesníky.[1] Estetrol interaguje s jaderným estrogenovým receptorem (ERα) stejným způsobem jako ostatní estrogeny a odlišně od způsobu pozorovaného u selektivních modulátorů estrogenových receptorů (SERM).[3][4] Fyziologická funkce estetrolu zatím není známa. Možné použití estetrolu jako markeru pro pohodu plodu bylo studováno poměrně rozsáhle. Avšak vzhledem k velké intra- a interindividuální variabilitě plazmatických hladin mateřského estetrolu během těhotenství se to nezdálo proveditelné.[5][6][7][8][9]

Biologická aktivita

Estetrol je agonista z estrogenové receptory (ER), a proto je estrogen.[10][11] Má to mírné afinita pro ERα a ERβ, s K.i hodnoty 4,9 nM, respektive 19 nM.[10][12] Jako takový má estetrol 4- až 5násobnou preferenci pro ERa před ERp.[10][12] Estrogen má nízkou afinitu k ER vzhledem k estradiolu a jak estetrolu, tak souvisejícímu estrogenu estriol vyžadují podstatně vyšší koncentrace než estradiol, aby vyvolaly podobné účinky jako estradiol.[10] Afinita estetrolu k ER je asi 0,3% (krysa) až 6,25% (lidská) afinity estradiolu a jeho in vivo potence u zvířat je asi 2 až 3% estradiolu.[10] Estetrol vykazuje vysokou hodnotu selektivita pro ER.[10][12]

Vybrané biologické vlastnosti endogenních estrogenů u potkanů
EstrogenER RBA (%)Hmotnost dělohy (%)UterotrofieLH úrovně (%)SHBG RBA (%)
Řízení–100–100–
Estradiol100506 ± 20+++12–19100
Estrone11 ± 8490 ± 22+++?20
Estriol10 ± 4468 ± 30+++8–183
Estetrol0.5 ± 0.2?Neaktivní?1
17α-estradiol4.2 ± 0.8????
2-hydroxyestradiol24 ± 7285 ± 8+b31–6128
2-methoxyestradiol0.05 ± 0.04101Neaktivní?130
4-hydroxyestradiol45 ± 12????
4-methoxyestradiol1.3 ± 0.2260++?9
4-fluorestradiolA180 ± 43?+++??
2-hydroxyestron1.9 ± 0.8130 ± 9Neaktivní110–1428
2-methoxyestron0.01 ± 0.00103 ± 7Neaktivní95–100120
4-hydroxyestron11 ± 4351++21–5035
4-methoxyestron0.13 ± 0.04338++65–9212
16α-hydroxyestron2.8 ± 1.0552 ± 42+++7–24<0.5
2-hydroxyestriol0.9 ± 0.3302+b??
2-methoxyestriol0.01 ± 0.00?Neaktivní?4
Poznámky: Hodnoty jsou průměr ± SD nebo rozsah. ER RBA = Relativní vazebná afinita na estrogenové receptory krysy děložní cytosol. Hmotnost dělohy = procento změny hmotnosti dělohy za mokra ovariektomizováno krysy po 72 hodinách s kontinuálním podáváním 1 μg / hodinu přes subkutánně implantován osmotické pumpy. LH úrovně = Luteinizační hormon hladiny ve srovnání s výchozí hodnotou krys po ovariektomii po 24 až 72 hodinách kontinuálního podávání subkutánním implantátem. Poznámky pod čarou: A = Syntetický (tj. ne endogenní ). b = Atypický uterotrofický účinek, který náhorní plošiny do 48 hodin (uterotrofie estradiolu pokračuje lineárně až do 72 hodin). Zdroje: Viz šablona.

Biochemie

Biosyntéza

Estetrol je syntetizován během těhotenství pouze v fetální játra z estradiol (E2) a estriol (E3) těmito dvěma enzymy 15a- a 16a-hydroxyláza.[13][14][15] Alternativně je estetrol syntetizován s 15a-hydroxylací 16a-hydroxy-DHEA sulfát jako mezikrok.[16] Objevuje se v mateřské moči přibližně v 9. týdnu těhotenství.[2] Po narození novorozenecká játra rychle ztrácejí schopnost syntetizovat estetrol, protože tyto dva enzymy již nejsou exprimovány.

Estetrol se dostává do oběhu matky placentou a byl detekován již v devíti týdnech těhotenství v mateřské moči.[17][18] Během druhého trimestru těhotenství byly v mateřské plazmě zjištěny vysoké hladiny, s konstantně stoupajícími koncentracemi nekonjugovaného estetrolu na přibližně 1 ng / ml (> 3 nM) ke konci těhotenství.[1]

Rozdělení

Ve smyslu vazba na plazmatické bílkoviny, estetrol je mírně vázán na albumin, a není vázán globulin vázající pohlavní hormony (SHBG).[19][20]

Metabolismus

Estetrol nepodléhá žádnému metabolismu fáze I enzymy CYP P450.[10] to je konjugované přes glukuronidace a v menší míře sulfatace a pak vylučován.[10][21]

Vylučování

Estetrol je vylučován většinou nebo úplně dovnitř moč.[21][10]

Chemie

Viz také: Seznam estrogenů
Struktury hlavních endogenních estrogenů
Chemické struktury hlavních endogenních estrogenů
Estrone (E1)
Estriol (E3)
Estetrol (E4)
Obrázek výše obsahuje odkazy, na které lze kliknout
Všimněte si hydroxyl (-ACH) skupiny: estron (E1) má jeden, estradiol (E2) má dva, estriol (E3) má tři a estetrol (E4) má čtyři.

Estetrol, známý také jako 15α-hydroxyestriol nebo jako estra-1,3,5 (10) -trien-3,15α, 16α, 17β-tetrol, je přirozeně se vyskytující estrane steroid a derivát z estrin (estratrien).[10][11] Má čtyři hydroxylové skupiny, což vysvětluje zkratku E4.[10][11]

Syntéza

Chemické syntézy estetrol byly publikovány.[22]

Dějiny

Estetrol objevil v roce 1965 Egon Diczfalusy a spolupracovníci z Karolinska Institute ve Stockholmu ve Švédsku prostřednictvím izolace od moč těhotných žen.[10][23]

Reference

  1. ^ A b C d E F Holinka CF, Diczfalusy E, Coelingh Bennink HJ (květen 2008). "Estetrol: jedinečný steroid v těhotenství člověka". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 110 (1–2): 138–43. doi:10.1016 / j.jsbmb.2008.03.027. PMID  18462934.
  2. ^ A b C Reprodukční endokrinologie: fyziologie, patofyziologie a klinické řízení, 3. vydání, SSC Yen a RB Jaffe (eds.), Str. 936–981, Copyright Elsevier / Saunders 1991
  3. ^ Abot, Anne; Fontaine, Coralie; Buscato, Mélissa; Solinhac, Romain; Flouriot, Gilles; Fabre, Aurélie; Drougard, Anne; Rajan, Shyamala; Laine, Muriel; Milon, Alain; Muller, Isabelle (2014). „Děložní a vaskulární působení estetrolu charakterizuje charakteristický profil modulace α estrogenového receptoru, odpojení jaderné a membránové aktivace.“. EMBO Molekulární medicína. 6 (10): 1328–1346. doi:10,15252 / emmm.201404112. ISSN  1757-4676. PMC  4287935. PMID  25214462.
  4. ^ Foidart, JM; et al. (2019). „30. výroční setkání společnosti The North America Menopause Society 25. - 28. září 2019, Chicago, IL“. Menopauza. 26 (12): 1445–1481. doi:10.1097 / GME.0000000000001456. ISSN  1530-0374.
  5. ^ J. Heikkilä, T. Luukkainen, Vylučování estriolu a 15a-hydroxyestriolu močí v komplikovaných těhotenstvích, Am. J. Obstet. Gynecol. 110 (1971) 509-521.
  6. ^ D. Tulchinsky, F.D. Frigoletto, K.J. Ryan, J. Fishman, Plasma estetrol jako index blaha plodu, J. Clin. Endokrinol. Metab. 40 (1975) 560-567
  7. ^ A.D. notace, G.E. Tagatz, nekonjugovaný estriol a 15a-hydroxyestriol v komplikovaných těhotenstvích, Am. J. Obstet. Gynecol. 128 (1977) 747-756.
  8. ^ N. Kundu, M. Grant, Radioimunoanalýza 15a-hydroxyestriolu (estetrol) v těhotenském séru, Steroids 27 (1976) 785-796.
  9. ^ N. Kundu, M. Wachs, G.B. Iverson, L.P.Petersen, Porovnání sérového nekonjugovaného estriolu a estetrolu v normálním a komplikovaném těhotenství, Obstet. Gynecol. 58 (1981) 276-281.
  10. ^ A b C d E F G h i j k l Coelingh Bennink HJ, Holinka CF, Diczfalusy E (2008). "Estetrol review: profil a potenciální klinické aplikace". Klimakterický. 11 Suppl 1: 47–58. doi:10.1080/13697130802073425. PMID  18464023.
  11. ^ A b C Visser M, Coelingh Bennink HJ (březen 2009). "Klinické aplikace pro estetrol" (PDF). J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 114 (1–2): 85–9. doi:10.1016 / j.jsbmb.2008.12.013. PMID  19167495.
  12. ^ A b C Visser M, Foidart JM, Coelingh Bennink HJ (2008). "In vitro účinky estetrolu na vazbu na receptor, lékové cíle a metabolismus lidských jaterních buněk". Klimakterický. 11 Příloha 1: 64–8. doi:10.1080/13697130802050340. PMID  18464025.
  13. ^ J. Schwers, G. Eriksson, N. Wiqvist, E. Diczfalusy, 15a-hydroxylace: Nová cesta metabolismu estrogenu u lidského plodu a novorozence, Biochim. Biophys. Acta. 100 (1965) 313-316
  14. ^ J. Schwers, M. Govaerts-Videtsky, N. Wiqvist, E. Diczfalusy, Metabolismus estronsulfátu u převládajícího lidského plodu, Acta Endocrinol. 50 (1965) 597-610.
  15. ^ S. Mancuso, G. Benagiano, S. Dell’Acqua, M. Shapiro, N. Wiqvist, E. Diczfalusy, Studie metabolismu steroidů C-19 v lidské fetoplacentární jednotce, Acta Endocrinol. 57 (1968) 208-227.
  16. ^ Jerome Frank Strauss; Robert L. Barbieri (2009). Yen and Jaffe's Reprodukční endokrinologie: fyziologie, patofyziologie a klinické řízení. Elsevier Health Sciences. str. 262–. ISBN  1-4160-4907-X.
  17. ^ J. Heikkilä, H. Adlercreutz, Metoda pro stanovení 15α-hydroxyestriolu a estriolu v moči, J. Steroid Biochem. 1 (1970) 243-253
  18. ^ J. Heikkilä, Vylučování 15α-hydroxyestriolu a estriolu v mateřské moči během normálního těhotenství, J. Steroid Biochem. 2 (1971) 83-93.
  19. ^ Visser M, Holinka CF, Coelingh Bennink HJ (2008). "První expozice člověka exogennímu jednorázovému perorálnímu estetrolu u časně postmenopauzálních žen". Klimakterický. 11 Příloha 1: 31–40. doi:10.1080/13697130802056511. PMID  18464021.
  20. ^ Hammond GL, Hogeveen KN, Visser M, Coelingh Bennink HJ (2008). „Estetrol neváže globulin vázající pohlavní hormony ani nezvyšuje jeho produkci lidskými buňkami HepG2.“ Klimakterický. 11 Suppl 1: 41–6. doi:10.1080/13697130701851814. PMID  18464022.
  21. ^ A b Mawet M, Maillard C, Klipping C, Zimmerman Y, Foidart JM, Coelingh Bennink HJ (2015). "Jedinečné účinky na jaterní funkce, metabolismus lipidů, kosti a růst endokrinní parametry estetrolu v kombinovaných perorálních kontraceptivách". Eur J Contracept Reprod Health Care. 20 (6): 463–75. doi:10.3109/13625187.2015.1068934. PMC  4699469. PMID  26212489.
  22. ^ Warmerdam EG, Visser M, Coelingh Bennink HJ, Groen M (2008). "Nová cesta syntézy estetrolu". Klimakterický. 11 Suppl 1: 59–63. doi:10.1080/13697130802054078. PMID  18464024.
  23. ^ Hagen AA, Barr M, Diczfalusy E (červen 1965). „Metabolismus 17-beta-estradiolu-4-14-C v raném dětství“. Acta Endocrinol. 49: 207–20. doi:10.1530 / acta.0.0490207. PMID  14303250.