Interleukin 11 - Interleukin 11
Interleukin 11 (IL-11) je a protein že u lidí je kódován IL11 gen.[5]
IL-11 je a cytokin a poprvé izolován v roce 1990 od kostní dřeň odvozené stromální buňky podobné fibrocytům. Zpočátku to bylo považováno za důležité pro krvetvorba, zejména pro megakaryocyt zrání,[6] ale následně se ukázalo, že je nadbytečné pro krevní destičky a pro jiné typy krevních buněk u myší i lidí.[7][8] To je také známé pod jmény faktor inhibující adipogenezi (AGIF)[9] a byl vyvinut jako rekombinantní protein (rhIL-11) jako léčivá látka oprelvekin.
Lidský IL-11 gen, skládající se z 5 exony a 4 introny, se nachází na chromozom 19,[5] a kóduje protein 23 kDa. IL-11 je členem IL-6 - rodina cytokinových typů, odlišená na základě jejich použití společného ko-receptoru gp130. Signální specificita je zajištěna podjednotkou IL-11Ra, která je exprimována ve vysokých hladinách ve fibroblastech a jiných stromálních buňkách, ale ne v imunitních buňkách, na rozdíl od IL6 receptorů, které jsou exprimovány v nejvyšších úrovních v imunitních buňkách a málo exprimovány ve stromálních buňkách.[10]
Následná signalizace
Signální transdukce je zahájena po navázání IL-11 na IL-11 Ralfa a gp130, usnadňující tvorbu struktur vyššího řádu zahrnujících dimery komplexů gp130: Il-11: Il11RA. V některých případech to umožňuje v buňkách odvozených z epitelu a v rakovinných buněčných liniích související s gp130 Janus kinázy (JAK) aktivace a transkripční aktivity zprostředkované STAT.[11] V jiných případech IL-11 ve stromálních buňkách aktivuje nekanonickou signalizaci závislou na MAPK / ERK, aby zahájil post-transkripční upregulaci specifických podskupin transkriptů, pokud nemá účinek na transkripci.[10] Ve fibroblastech řídí IL-11 autokrinní smyčku syntézy fibrogenních proteinů závislou na ERK, která je spojena s fibrotickou signalizací a je vyžadována pro pro-fibrotickou aktivitu TGFB1, PDGF, endotelin1, angiotensin a mnoho dalších pro-fibrotických faktorů.[10]
Funkce
Předpokládá se, že IL-11 prostřednictvím své vazby na svůj transmembránový receptor IL-11Rα a výslednou aktivaci následných signálních drah reguluje adipogeneze, osteoklastogeneze, neurogeneze a zrání destiček.[12] Nedávno bylo objeveno, že nadměrná exprese IL-11 je spojena s různými druhy rakoviny a může poskytnout souvislost mezi zánětem a rakovinou.[12]
Bylo prokázáno, že IL-11 se zlepšuje destička zotavení po chemoterapii trombocytopenie, vyvolat proteiny akutní fáze, modulují odpovědi antigen-protilátka, podílejí se na regulaci kostních buněk proliferace a diferenciace IL-11 způsobuje kostní resorpci. Stimuluje růst jistých lymfocyty a v myším modelu stimuluje zvýšení kortikální tloušťky a síly dlouhých kostí. Kromě toho, že lymfopoetický /krvetvorné a osteotrofní vlastnosti, má funkce v mnoha dalších tkáních, včetně mozku, střev, varlat a kostí.[13]
Jako signální molekula má interleukin 11 řadu funkcí spojených s jeho receptorem interleukin 11 receptor alfa; takové funkce zahrnují placentace a do určité míry decidualizace.[14] Bylo vyjádřeno, že IL11 hraje roli během implantace blastocysty v endometriu dělohy; když je blastocysta zapuštěná do endometria, extravilózní trofoblasty napadne mateřské spirálové tepny kvůli stabilitě a přenosu základních prvků udržujících život prostřednictvím oběhového systému matky a plodu. Tento proces je vysoce regulován kvůli škodlivým následkům, které mohou vzniknout v důsledku aberací procesu placenty: špatná infiltrace trofoblastů může mít za následek preeklampsie zatímco těžce invazivní trofoblasty se mohou vyřešit v placenta accreta, increta nebo percreta; všechny vady, které by s největší pravděpodobností vedly k předčasnému zániku embrya a / nebo negativním dopadům na matku.[14] Ukázalo se, že IL11 je přítomen v decidua a choriových klcích, aby reguloval rozsah, v němž se placenta implantuje; předpisy zajišťující blaho matky, ale také normální růst a přežití plodu. Pro tento konkrétní gen byl vytvořen model vyřazení myší, přičemž počáteční studie zahrnovaly roli IL11 v kostních patologiích, ale od té doby pokročily k výzkumu plodnosti; další výzkum využívá endometriální a gestační tkáň člověka.[14][15]
Lékařské použití
Interleukin 11 se vyrábí za použití rekombinantní DNA technologie a je prodáván jako proteinové terapeutické volala oprelvekin, k prevenci závažné trombocytopenie u pacientů s rakovinou.[16][17]
Jako terapeutický cíl
Protože nadměrná exprese IL-11 je spojena s řadou rakovin, může být při léčbě rakoviny užitečná inhibice jeho signální dráhy.[18]
Transformující růstový faktor β1 (TGFβ1 ) prostřednictvím zvýšené regulace IL-11 stimuluje kolagen výroba a je důležitá v hojení ran. Je však spojena dysregulace TGFβ1 a downstream IL-11 fibrotická onemocnění proto může být inhibice IL-11 užitečná při léčbě fibrózy.[10] Dále bylo zjištěno, že tento cytokin podporuje nábor potlačujících imunitní systém fibroblasty spojené s rakovinou na nádory a usnadňuje chemorezistence.[19]
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000095752 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000004371 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b McKinley D, Wu Q, Yang-Feng T, Yang YC (červenec 1992). "Genomická sekvence a chromozomální umístění genu pro lidský interleukin-11 (IL11)". Genomika. 13 (3): 814–9. doi:10.1016 / 0888-7543 (92) 90158-O. PMID 1386338.
- ^ Paul SR, Bennett F, Calvetti JA, Kelleher K, Wood CR, O'Hara RM, Leary AC, Sibley B, Clark SC, Williams DA (říjen 1990). „Molekulární klonování cDNA kódující interleukin 11, lymfopoetický a hematopoetický cytokin odvozený od stromálních buněk“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 87 (19): 7512–6. doi:10.1073 / pnas.87.19.7512. PMC 54777. PMID 2145578.
- ^ Nandurkar HH, Robb L, Tarlinton D, Barnett L, Köntgen F, Begley CG (září 1997). „Dospělé myši s cílenou mutací receptoru interleukinu-11 (IL11Ra) vykazují normální hematopoézu“. Krev. 90 (6): 2148–59. doi:10,1182 / krev. V90.6.2148. PMID 9310465.
- ^ Brischoux-Boucher E, Trimouille A, Baujat G, Goldenberg A, Schaefer E, Guichard B, Hannequin P, Paternoster G, Baer S, Cabrol C, Weber E, Godfrin G, Lenoir M, Lacombe D, Collet C, Van Maldergem L (Říjen 2018). „Autozomálně recesivní kraniosynostóza podobná Crouzonu podobná IL11RA u 10 nových pacientů: podobnosti a rozdíly“. Klinická genetika. 94 (3–4): 373–380. doi:10.1111 / cge.13409. PMID 29926465. S2CID 49339003.
- ^ Kawashima I, Ohsumi J, Mita-Honjo K, Shimoda-Takano K, Ishikawa H, Sakakibara S, Miyadai K, Takiguchi Y (červen 1991). „Molekulární klonování cDNA kódující inhibiční faktor adipogeneze a identitu s interleukinem-11“. FEBS Dopisy. 283 (2): 199–202. doi:10.1016 / 0014-5793 (91) 80587-S. PMID 1828438. S2CID 1385397.
- ^ A b C d Schafer S, Viswanathan S, Widjaja AA, Lim WW, Moreno-Moral A, DeLaughter DM a kol. (Prosinec 2017). „IL-11 je rozhodujícím činitelem kardiovaskulární fibrózy“. Příroda. 552 (7683): 110–115. doi:10.1038 / příroda24676. hdl:10044/1/54929. PMC 5807082. PMID 29160304.
- ^ Heinrich PC, Behrmann I, Haan S, Hermanns HM, Müller-Newen G, Schaper F (srpen 2003). "Principy signalizace cytokinů typu interleukin (IL) -6 a jeho regulace". The Biochemical Journal. 374 (Pt 1): 1–20. doi:10.1042 / BJ20030407. PMC 1223585. PMID 12773095.
- ^ A b Xu DH, Zhu Z, Wakefield MR, Xiao H, Bai Q, Fang Y (duben 2016). "Úloha IL-11 v imunitě a rakovině". Dopisy o rakovině. 373 (2): 156–63. doi:10.1016 / j.canlet.2016.01.004. PMID 26826523.
- ^ Sims NA, Jenkins BJ, Nakamura A, Quinn JM, Li R, Gillespie MT, Ernst M, Robb L, Martin TJ (červenec 2005). „Signalizace receptoru interleukinu-11 je nutná pro normální remodelaci kostí“. Journal of Bone and Mineral Research. 20 (7): 1093–102. doi:10.1359 / JBMR.050209. PMID 15940362. S2CID 23648686.
- ^ A b C Paiva P, Salamonsen LA, Manuelpillai U, Walker C, Tapia A, Wallace EM, Dimitriadis E (listopad 2007). „Interleukin-11 podporuje migraci, ale ne proliferaci, lidských trofoblastových buněk, z čehož vyplývá role v placentaci“. Endokrinologie. 148 (11): 5566–72. doi:10.1210 / cs.2007-0517. PMID 17702845.
- ^ Chen HF, Lin CY, Chao KH, Wu MY, Yang YS, Ho HN (květen 2002). „Vadná produkce interleukinu-11 deciduou a choriovými klky v anembryonálním těhotenství u člověka“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 87 (5): 2320–8. doi:10.1210 / jc.87.5.2320. PMID 11994383.
- ^ Sitaraman SV, Gewirtz AT (říjen 2001). „Oprelvekin. Genetický institut“. Současný názor na vyšetřovací drogy. 2 (10): 1395–400. PMID 11890354.
- ^ „Injekce Oprelvekin“. RxList.
- ^ Putoczki TL, Ernst M (2015). "Signalizace IL-11 jako terapeutický cíl pro rakovinu". Imunoterapie. 7 (4): 441–53. doi:10,2217 / imt.15.17. PMID 25917632.
- ^ Tao L, Huang G, Wang R, Pan Y, He Z, Chu X, Song H, Chen L (prosinec 2016). „Fibroblasty spojené s rakovinou ošetřené cisplatinou usnadňují chemorezistenci adenokarcinomu plic prostřednictvím signální dráhy IL-11 / IL-11R / STAT3“. Vědecké zprávy. 6: 38408. doi:10.1038 / srep38408. PMC 5138853. PMID 27922075.
Další čtení
- Yang YC, Yin T (prosinec 1992). "Interleukin-11 a jeho receptor". Biofaktory. 4 (1): 15–21. PMID 1292471.
- Bhatia M, Davenport V, Káhira MS (leden 2007). „Úloha interleukinu-11 při prevenci trombocytopenie vyvolané chemoterapií u pacientů se solidními tumory, lymfomy, akutní myeloidní leukémií a syndromy selhání kostní dřeně“. Leukémie a lymfom. 48 (1): 9–15. doi:10.1080/10428190600909115. PMID 17325843. S2CID 43024459.
- McKinley D, Wu Q, Yang-Feng T, Yang YC (červenec 1992). "Genomická sekvence a chromozomální umístění genu pro lidský interleukin-11 (IL11)". Genomika. 13 (3): 814–9. doi:10.1016 / 0888-7543 (92) 90158-O. PMID 1386338.
- Kawashima I, Ohsumi J, Mita-Honjo K, Shimoda-Takano K, Ishikawa H, Sakakibara S, Miyadai K, Takiguchi Y (červen 1991). „Molekulární klonování cDNA kódující inhibiční faktor adipogeneze a identitu s interleukinem-11“. FEBS Dopisy. 283 (2): 199–202. doi:10.1016 / 0014-5793 (91) 80587-S. PMID 1828438. S2CID 1385397.
- Paul SR, Bennett F, Calvetti JA, Kelleher K, Wood CR, O'Hara RM, Leary AC, Sibley B, Clark SC, Williams DA (říjen 1990). „Molekulární klonování cDNA kódující interleukin 11, lymfopoetický a hematopoetický cytokin odvozený od stromálních buněk“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 87 (19): 7512–6. doi:10.1073 / pnas.87.19.7512. PMC 54777. PMID 2145578.
- Wang XY, Fuhrer DK, Marshall MS, Yang YC (listopad 1995). „Interleukin-11 indukuje komplexní tvorbu Grb2, Fyn a JAK2 v buňkách 3T3L1“. The Journal of Biological Chemistry. 270 (47): 27999–8002. doi:10.1074 / jbc.270.47.27999. PMID 7499280.
- Chérel M, Sorel M, Lebeau B, Dubois S, Moreau JF, Bataille R, Minvielle S, Jacques Y (říjen 1995). „Molekulární klonování dvou izoforem receptoru pro lidský hematopoetický cytokin interleukin-11“. Krev. 86 (7): 2534–40. doi:10.1182 / krev.V86.7.2534.bloodjournal8672534. PMID 7670098.
- Yamaguchi M, Miki N, Ono M, Ohtsuka C, Demura H, Kurachi H, Inoue M, Endo H, Taga T, Kishimoto T (březen 1995). "Inhibice produkce faktoru uvolňujícího růstový hormon v myší placentě cytokiny s použitím gp130 jako signálního převodníku". Endokrinologie. 136 (3): 1072–8. doi:10.1210 / en.136.3.1072. PMID 7867561.
- Mehler MF, Rozental R, Dougherty M, Spray DC, Kessler JA (březen 1993). "Cytokinová regulace neuronové diferenciace hipokampálních progenitorových buněk". Příroda. 362 (6415): 62–5. doi:10.1038 / 362062a0. PMID 8383296. S2CID 4313610.
- Morris JC, Neben S, Bennett F, Finnerty H, Long A, Beier DR, Kovacic S, McCoy JM, DiBlasio-Smith E, La Vallie ER, Caruso A, Calvetti J, Morris G, Weich N, Paul SR, Crosier PS , Turner KJ, Wood CR (říjen 1996). "Molekulární klonování a charakterizace myšího interleukinu-11". Experimentální hematologie. 24 (12): 1369–76. PMID 8913282.
- Neddermann P, Graziani R, Ciliberto G, Paonessa G (listopad 1996). „Funkční exprese rozpustného lidského receptoru interleukinu-11 (IL-11) alfa a stechiometrie komplexů receptoru IL-11 in vitro s gp130“. The Journal of Biological Chemistry. 271 (48): 30986–91. doi:10.1074 / jbc.271.48.30986. PMID 8940087.
- Barton VA, Hudson KR, Heath JK (únor 1999). „Identifikace tří odlišných vazebných míst pro receptor myšího interleukinu-11“. The Journal of Biological Chemistry. 274 (9): 5755–61. doi:10.1074 / jbc.274.9.5755. PMID 10026196.
- Tacken I, Dahmen H, Boisteau O, Minvielle S, Jacques Y, Grötzinger J, Küster A, Horsten U, Blanc C, Montero-Julian FA, Heinrich PC, Müller-Newen G (říjen 1999). "Definice vazebných míst pro receptory na lidském interleukinu-11 metodou mutageneze řízenou molekulárním modelováním". European Journal of Biochemistry. 265 (2): 645–55. doi:10.1046 / j.1432-1327.1999.00755.x. PMID 10504396.
- Mahboubi K, Biedermann BC, Carroll JM, Pober JS (duben 2000). „IL-11 aktivuje lidské endoteliální buňky, aby odolávaly imunitně zprostředkovanému poškození“. Journal of Immunology. 164 (7): 3837–46. doi:10,4049 / jimmunol.164.7.3837. PMID 10725745.
- Barton VA, Hall MA, Hudson KR, Heath JK (listopad 2000). „Interleukin-11 signalizuje tvorbou komplexu hexamerního receptoru“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (46): 36197–203. doi:10,1074 / jbc.M004648200. PMID 10948192.
- Curti A, Tafuri A, Ricciardi MR, Tazzari P, Petrucci MT, Fogli M, Ratta M, Lapalombella R, Ferri E, Tura S, Baccarani M, Lemoli RM (duben 2002). „Interleukin-11 indukuje proliferaci lidských T-buněk a jeho aktivita je spojena s downregulací p27 (kip1)“. Haematologica. 87 (4): 373–80. PMID 11940481.
- Van der Meeren A, Mouthon MA, Gaugler MH, Vandamme M, Gourmelon P (červen 2002). „Podávání rekombinantního lidského IL11 po expozici supraletálnímu záření podporuje přežití u myší: interaktivní účinek s trombopoetinem“. Radiační výzkum. 157 (6): 642–9. doi:10.1667 / 0033-7587 (2002) 157 2,0.CO; 2. PMID 12005542.
- McCloy MP, Roberts IA, Howarth LJ, Watts TL, Murray NA (červen 2002). „Hladiny interleukinu-11 u zdravých a trombocytopenických novorozenců“. Pediatrický výzkum. 51 (6): 756–60. doi:10.1203/00006450-200206000-00016. PMID 12032273.
- Bartz H, Büning-Pfaue F, Türkel O, Schauer U (září 2002). „Respirační syncyciální virus indukuje v buňkách prezentujících antigen prostaglandin E2, IL-10 a IL-11“. Klinická a experimentální imunologie. 129 (3): 438–45. doi:10.1046 / j.1365-2249.2002.01927.x. PMC 1906469. PMID 12197884.
- Zhu H, Wang Z, Yu J, Yang X, He F, Liu Z, Che F, Chen X, Ren H, Hong M, Wang J (březen 2019). "Role a mechanismy cytokinů v sekundárním poškození mozku po intracerebrálním krvácení". Prog. Neurobiol. 178: 101610. doi:10.1016 / j.pneurobio.2019.03.003. PMID 30923023. S2CID 85495400.