Interleukin 21 - Interleukin 21
Interleukin 21 (IL-21) je protein že u lidí je kódován IL21 gen.[5][6][7]
Interleukin-21 je a cytokin která má silné regulační účinky na buňky imunitní systém, počítaje v to přírodní zabiják (NK) buňky a cytotoxické T buňky které mohou zničit virově infikované nebo rakovinné buňky.[5][8] Tento cytokin indukuje buněčné dělení /proliferace ve svých cílových buňkách.
Gen
Gen lidského IL-21 je přibližně 8,43 kb, mapován na chromozom 4 a 180 kb z genu IL-2, a produkt mRNA je dlouhý 616 nukleotidů.[5][7]
Distribuce tkání a buněk
IL-21 je exprimován v aktivovaném člověku CD4+ T buňky ale ne ve většině ostatních tkání.[5] Kromě toho je exprese IL-21 zvýšena Th2 a Th17 podmnožiny T pomocné buňky, stejně jako T folikulární buňky.[9][10][11] Ve skutečnosti se ukázalo, že IL-21 lze použít k identifikaci periferních T folikulárních pomocných buněk.[12] Dále je IL-21 exprimován v NK T buňky regulující funkci těchto buněk.[13]
Interleukin-21 také produkuje Hodgkinův lymfom (HL) rakovinné buňky (což je překvapivé, protože se předpokládalo, že IL-21 je produkován pouze v T buňky ). Toto pozorování může vysvětlit velkou část chování klasického Hodgkinova lymfomu, včetně shluků dalších imunitních buněk shromážděných kolem HL buněk v kulturách. Cílení na IL-21 může být potenciální léčbou nebo případně testem na HL.[14]
Receptor
Receptor IL-21 (IL-21R ) je exprimován na povrchu T, B a NK buněk. IL-21r má podobnou strukturu jako receptory pro jiné cytokiny typu I IL-2R[15] nebo IL-15 a vyžaduje dimerizaci s běžný gama řetězec (γc) aby se navázal IL-21.[16][17]Když se váže na IL-21, receptor IL-21 působí cestou Jak / STAT, využívá Jak1 a Jak3 a homodimer STAT3 k aktivaci svých cílových genů.[17]
Klinický význam
Role v alergii
Ukázalo se, že knock-out myši IL-21R po expozici antigenu exprimují vyšší hladiny IgE a nižší hladiny IgG1 než normální myši. Hladiny IgE se snížily po injekci myší IL-21. To má důsledky pro roli IL-21 při kontrole alergických reakcí z důvodu role IgE v hypersenzitivních reakcích typu 1.[18] IL-21 byl vyzkoušen jako terapie ke zmírnění alergických reakcí. Ukázalo se, že je úspěšný při snižování prozánětlivých cytokinů produkovaných T buňkami kromě snížení hladin IgE v myším modelu pro rýmu (zánět nosní pasáže).[19] Studie používající myši s alergií na arašídy ukázala, že systémová léčba IL-21 byla účinným prostředkem ke zmírnění alergické reakce.[20] To má silné důsledky pro farmakologický vývoj IL-21 pro kontrolu jak lokalizovaných, tak systémových alergií.
Role v imunoterapii rakoviny
Role IL-21 při modulování diferenciačního programování lidských T buněk byla poprvé popsána Li et al., Kde bylo prokázáno, že obohacuje populaci centrální paměti typu CTL o jedinečný fenotyp CD28 + CD127hi CD45RO + s IL-2 výrobní kapacita. Tumor-reaktivní antigeny specifické CTL generované primováním v přítomnosti IL-21 vedly ke stabilnímu fenotypu „nezávislému na pomocníkovi“.[21] Rovněž bylo zjištěno, že IL-21 má protinádorové účinky prostřednictvím pokračující a zvýšené reakce CD8 + buněk k dosažení trvalé imunity nádoru.[22]
IL-21 byl schválen pro klinické studie fáze 1 u metastáz melanom (MM) a karcinom ledvin (RCC) pacientů. Ukázalo se, že je bezpečné při podávání s příznaky podobnými chřipce jako vedlejšími účinky. Toxicita omezující dávku zahrnovala nízké lymfocyty, neutrofily, a trombocyty a hepatotoxicita. Podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (ZÁZNAM ) škála odpovědí, 2 ze 47 pacientů s MM a 4 z 19 pacientů s RCC vykázali úplnou a částečnou odpověď. Kromě toho došlo k nárůstu o perforin, granzym B, IFN-y, a CXCR3 mRNA v periferii NK buňky a CD8+ T buňky. To naznačuje, že IL-21 zvyšuje CD8+ efektorové funkce, což vede k protinádorové reakci. IL-21 pokračoval do klinických studií fáze 2, kde byl podáván samostatně nebo ve spojení s léky jako sorafinib a rituximab.[23]
Role při virových infekcích
IL-21 může být kritickým faktorem při kontrole přetrvávajících virových infekcí. IL-21 (nebo IL-21R) knock-out myši infikované chronicky LCMV (virus lymfocytární choriomeningitidy) nebyli schopni překonat chronickou infekci ve srovnání s normálními myšmi. Kromě toho tyto myši se zhoršenou signalizací IL-21 měly dramatičtější vyčerpání specifických pro LCMV CD8 + T buňky, což naznačuje, že IL-21 produkovaný CD4 + T buňky jsou potřebné pro trvalou efektorovou aktivitu CD8 + T buněk a poté pro udržení imunity k vyřešení perzistentní virové infekce.[24] IL-21 tedy může přispívat k mechanismu, kterým pomocné buňky CD4 + T organizují reakci imunitního systému na virové infekce.
U subjektů infikovaných HIV bylo hlášeno, že IL-21 kriticky zlepšuje reakce cytotoxických T buněk specifické pro HIV[25][26] a NK funkce buněk.[27] Rovněž bylo prokázáno, že HIV specifické CD4 T buňky z „Kontroloři HIV „(Vzácní jedinci, kteří nepostupují na AIDS kontrolou replikace viru bez léčby), jsou schopni produkovat podstatně více IL-21 než u progresorů.[26] Kromě toho byly v řadičích HIV přednostně také nalezeny IL-21 produkující virově specifické CD8 T buňky.[28] Tato data a skutečnost, že IL-21 stimulovaly CD8 nebo NK buňky, jsou schopné inhibovat replikaci viru HIV in vitro,[26][27] ukazují, že tento cytokin může být potenciálně užitečný pro anti-HIV terapeutika.
Vývoj léků
Protilátka proti IL-21 je ve vývoji pro mnoho zánětlivých stavů (Clinicaltrials.gov entries ).
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000138684 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000027718 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b C d Parrish-Novak J, Dillon SR, Nelson A, Hammond A, Sprecher C, Gross JA, Johnston J, Madden K, Xu W, West J, Schrader S, Burkhead S, Heipel M, Brandt C, Kuijper JL, Kramer J, Conklin D, Presnell SR, Berry J, Shiota F, Bort S, Hambly K, Mudri S, Clegg C, Moore M, Grant FJ, Lofton-Day C, Gilbert T, Rayond F, Ching A, Yao L, Smith D, Webster P, Whitmore T, Maurer M, Kaushansky K, Holly RD, Foster D (listopad 2000). „Interleukin 21 a jeho receptor se podílejí na expanzi NK buněk a regulaci funkce lymfocytů“. Příroda. 408 (6808): 57–63. Bibcode:2000Natur.408 ... 57P. doi:10.1038/35040504. PMID 11081504. S2CID 4428126.
- ^ Kuchen S, Robbins R, Sims GP, Sheng C, Phillips TM, Lipsky PE, Ettinger R (listopad 2007). „Základní role IL-21 v aktivaci, expanzi a generování plazmatických buněk během spolupráce CD4 + T buněk a B buněk“. Journal of Immunology. 179 (9): 5886–96. doi:10,4049 / jimmunol. 179,9,5886. PMID 17947662.
- ^ A b „Entrez Gene: IL21 interleukin 21“.
- ^ Parrish-Novak J, Foster DC, Holly RD, Clegg CH (listopad 2002). „Interleukin-21 a receptor IL-21: nové efektory odpovědí NK a T buněk“. Journal of Leukocyte Biology. 72 (5): 856–63. PMID 12429707. Archivovány od originál dne 8. 1. 2009. Citováno 2008-02-20.
- ^ Chtanova T, Tangye SG, Newton R, Frank N, Hodge MR, Rolph MS, Mackay CR (červenec 2004). „Pomocné T folikulární buňky exprimují výrazný transkripční profil, což odráží jejich roli jako efektorových buněk jiných než Th1 / Th2, které pomáhají B buňkám.“. Journal of Immunology. 173 (1): 68–78. doi:10,4049 / jimmunol.173.1.68. PMID 15210760.
- ^ Wei L, Laurence A, Elias KM, O'Shea JJ (listopad 2007). „IL-21 je produkován buňkami Th17 a řídí produkci IL-17 způsobem závislým na STAT3“. The Journal of Biological Chemistry. 282 (48): 34605–10. doi:10,1074 / jbc.M705100200. PMC 2323680. PMID 17884812.
- ^ Wurster AL, Rodgers VL, Satoskar AR, Whitters MJ, Young DA, Collins M, Grusby MJ (říjen 2002). „Interleukin 21 je cytokin pomocných T (Th) buněk 2, který specificky inhibuje diferenciaci naivních Th buněk na Th1 buňky produkující interferon gama“. The Journal of Experimental Medicine. 196 (7): 969–77. doi:10.1084 / jem.20020620. PMC 2194031. PMID 12370258.
- ^ Schultz BT, Teigler JE, Pissani F, Oster AF, Kranias G, Alter G, Marovich M, Eller MA, Dittmer U, Robb ML, Kim JH, Michael NL, Bolton D, Streeck H (leden 2016). „Cirkulující HIV specifické buňky interleukinu-21 (+) CD4 (+) T představují periferní Tfh buňky s pomocnými funkcemi závislými na antigenu“. Imunita. 44 (1): 167–178. doi:10.1016 / j.immuni.2015.12.011. PMID 26795249.
- ^ Coquet JM, Kyparissoudis K, Pellicci DG, Besra G, Berzins SP, Smyth MJ, Godfrey DI (březen 2007). „IL-21 je produkován NKT buňkami a moduluje aktivaci NKT buněk a produkci cytokinů“. Journal of Immunology. 178 (5): 2827–34. doi:10,4049 / jimmunol.178.5.2827. PMID 17312126.
- ^ Lamprecht B, Kreher S, Anagnostopoulos I, Jöhrens K, Monteleone G, Jundt F, Stein H, Janz M, Dörken B, Mathas S (říjen 2008). „Aberantní exprese cytokinu Th2 IL-21 v buňkách Hodgkinova lymfomu reguluje signalizaci STAT3 a přitahuje Treg buňky prostřednictvím regulace MIP-3alfa“. Krev. 112 (8): 3339–47. doi:10.1182 / krev-2008-01-134783. PMID 18684866.
- ^ Ozaki K, Kikly K, Michalovich D, Young PR, Leonard WJ (říjen 2000). „Klonování cytokinového receptoru typu I, který nejvíce souvisí s beta řetězcem receptoru IL-2“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 97 (21): 11439–44. doi:10.1073 / pnas.200360997. PMC 17218. PMID 11016959.
- ^ Asao H, Okuyama C, Kumaki S, Ishii N, Tsuchiya S, Foster D, Sugamura K (červenec 2001). „Špička: běžný gama řetězec je nepostradatelnou podjednotkou komplexu receptoru IL-21“. Journal of Immunology. 167 (1): 1–5. doi:10,4049 / jimmunol.167.1.1. PMID 11418623.
- ^ A b Habib T, Senadheera S, Weinberg K, Kaushansky K (červenec 2002). „Společný gama řetězec (gama c) je požadovanou signalizační složkou receptoru IL-21 a podporuje proliferaci buněk indukovanou IL-21 prostřednictvím JAK3“. Biochemie. 41 (27): 8725–31. doi:10.1021 / bi0202023. PMID 12093291.
- ^ Ozaki K, Spolski R, Feng CG, Qi CF, Cheng J, Sher A, Morse HC, Liu C, Schwartzberg PL, Leonard WJ (listopad 2002). „Kritická role IL-21 při regulaci produkce imunoglobulinů“. Věda. 298 (5598): 1630–4. Bibcode:2002Sci ... 298.1630O. doi:10.1126 / science.1077002. PMID 12446913. S2CID 6210513.
- ^ Hiromura Y, Kishida T, Nakano H, Hama T, Imanishi J, Hisa Y, Mazda O (listopad 2007). „Podávání IL-21 do nosní dírky zmírňuje myší alergickou rýmu“. Journal of Immunology. 179 (10): 7157–65. doi:10,4049 / jimmunol.179.10.7157. PMID 17982108.
- ^ Kishida T, Hiromura Y, Shin-Ya M, Asada H, Kuriyama H, Sugai M, Shimizu A, Yokota Y, Hama T, Imanishi J, Hisa Y, Mazda O (prosinec 2007). „IL-21 indukuje inhibitor diferenciace 2 a vede k úplnému zrušení anafylaxe u myší“. Journal of Immunology. 179 (12): 8554–61. doi:10,4049 / jimmunol.179.12.8554. PMID 18056403.
- ^ Li Y, Bleakley M, Yee C (srpen 2005). „IL-21 ovlivňuje frekvenci, fenotyp a afinitu antigen-specifické reakce CD8 T buněk“. Journal of Immunology. 175 (4): 2261–9. doi:10,4049 / jimmunol.175.4.2261. PMID 16081794.
- ^ Moroz A, Eppolito C, Li Q, Tao J, Clegg CH, Shrikant PA (červenec 2004). „IL-21 zvyšuje a udržuje reakce T-buněk CD8 + k dosažení trvalé imunity nádoru: srovnávací hodnocení IL-2, IL-15 a IL-21“. Journal of Immunology. 173 (2): 900–9. doi:10,4049 / jimmunol.173.2.900. PMID 15240677.
- ^ Søndergaard H, Skak K (prosinec 2009). „IL-21: role v imunopatologii a terapii rakoviny“. Tkáňové antigeny. 74 (6): 467–79. doi:10.1111 / j.1399-0039.2009.01382.x. PMID 19845910.
- ^ Johnson LD, Jameson SC (červen 2009). "Imunologie. Chronická potřeba IL-21". Věda. 324 (5934): 1525–6. doi:10.1126 / science.1176487. PMID 19541985. S2CID 5345355.
- ^ White L, Krishnan S, Strbo N, Liu H, Kolber MA, Lichtenheld MG, Pahwa RN, Pahwa S (květen 2007). „Diferenciální účinky IL-21 a IL-15 na expresi perforinu, lysozomální degranulaci a proliferaci v CD8 T buňkách pacientů s virem lidské imunodeficience-1 (HIV)“. Krev. 109 (9): 3873–80. doi:10.1182 / krev-2006-09-045278. PMC 1874576. PMID 17192392.
- ^ A b C Chevalier MF, Jülg B, Pyo A, Flanders M, Ranasinghe S, Soghoian DZ, Kwon DS, Rychert J, Lian J, Muller MI, Cutler S, McAndrew E, Jessen H, Pereyra F, Rosenberg ES, Altfeld M, Walker BD , Streeck H (leden 2011). „HIV-1-specifické interleukin-21 + reakce CD4 + T buněk přispívají k trvalé virové kontrole prostřednictvím modulace funkce HIV-specifických CD8 + T buněk“. Journal of Virology. 85 (2): 733–41. doi:10.1128 / JVI.02030-10. PMC 3020027. PMID 21047960.
- ^ A b Iannello A, Boulassel MR, Samarani S, Tremblay C, Toma E, Routy JP, Ahmad A (květen 2010). „IL-21 zvyšuje funkce NK buněk a přežití u zdravých pacientů a pacientů infikovaných HIV s minimální stimulací replikace viru“. Journal of Leukocyte Biology. 87 (5): 857–67. doi:10.1189 / jlb.1009701. PMID 20103765. S2CID 21961522.
- ^ Williams LD, Bansal A, Sabbaj S, Heath SL, Song W, Tang J, Zajac AJ, Goepfert PA (březen 2011). „Interleukin-21 produkující HIV-1 specifické CD8 T buňky jsou přednostně vidět v elitních kontrolérech“. Journal of Virology. 85 (5): 2316–24. doi:10.1128 / JVI.01476-10. PMC 3067790. PMID 21159862.
Další čtení
- Sivakumar PV, Foster DC, Clegg CH (červen 2004). „Interleukin-21 je T-pomocný cytokin, který reguluje humorální imunitu a buněčně zprostředkované protinádorové odpovědi“. Imunologie. 112 (2): 177–82. doi:10.1111 / j.1365-2567.2004.01886.x. PMC 1782493. PMID 15147560.
- Leonard WJ, Spolski R (září 2005). „Interleukin-21: modulátor lymfoidní proliferace, apoptózy a diferenciace“. Recenze přírody. Imunologie. 5 (9): 688–98. doi:10.1038 / nri1688. PMID 16138102. S2CID 12667905.
- Brandt K, Singh PB, Bulfone-Paus S, Rückert R (2007). „Interleukin-21: nový modulátor imunity, infekce a rakoviny“. Hodnocení cytokinů a růstových faktorů. 18 (3–4): 223–32. doi:10.1016 / j.cytogfr.2007.04.003. PMID 17509926.[je nutné ověření ]
- Flores I, Casaseca T, Martinez-A C, Kanoh H, Merida I (duben 1996). „Tvorba kyseliny fosfatidové aktivací alfa-diacylglycerolkinázy indukovanou interleukinem 2 (IL-2) je zásadním krokem v proliferaci lymfocytů zprostředkovanou IL-2“. The Journal of Biological Chemistry. 271 (17): 10334–40. doi:10.1074 / jbc.271.17.10334. PMID 8626603.
- Vosshenrich CA, Di Santo JP (březen 2001). "Cytokiny: IL-21 se připojuje k síti závislé na gama (c)?". Aktuální biologie. 11 (5): R175-7. doi:10.1016 / S0960-9822 (01) 00087-2. PMID 11267886. S2CID 18207386.
- Asao H, Okuyama C, Kumaki S, Ishii N, Tsuchiya S, Foster D, Sugamura K (červenec 2001). „Špička: běžný gama řetězec je nepostradatelnou podjednotkou komplexu receptoru IL-21“. Journal of Immunology. 167 (1): 1–5. doi:10,4049 / jimmunol.167.1.1. PMID 11418623.
- Strengell M, Sareneva T, Foster D, Julkunen I, Matikainen S (říjen 2002). „IL-21 reguluje expresi genů spojených s vrozenou imunitou a Th1 odpovědí“. Journal of Immunology. 169 (7): 3600–5. doi:10,4049 / jimmunol.169.7.3600. PMID 12244150.
- Zhang JL, Foster D, Sebald W (leden 2003). „Lidský IL-21 a IL-4 se váží na částečně překrývající se epitopy společného gama řetězce.“ Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 300 (2): 291–6. doi:10.1016 / S0006-291X (02) 02836-X. PMID 12504082.
- Strengell M, Matikainen S, Sirén J, Lehtonen A, Foster D, Julkunen I, Sareneva T (červen 2003). „IL-21 v synergii s IL-15 nebo IL-18 zvyšuje produkci IFN-gama v lidských NK a T buňkách“. Journal of Immunology. 170 (11): 5464–9. doi:10,4049 / jimmunol.170.11.5464. PMID 12759422.
- Brandt K, Bulfone-Paus S, Foster DC, Rückert R (prosinec 2003). „Interleukin-21 inhibuje aktivaci a zrání dendritických buněk“. Krev. 102 (12): 4090–8. doi:10.1182 / krev-2003-03-0669. PMID 12893770.[je nutné ověření ]
- Sivori S, Cantoni C, Parolini S, Marcenaro E, Conte R, Moretta L, Moretta A (prosinec 2003). „IL-21 indukuje jak rychlé zrání lidských buněčných prekurzorů CD34 + směrem k NK buňkám, tak získávání povrchově působících receptorů podobných Ig“. European Journal of Immunology. 33 (12): 3439–47. doi:10.1002 / eji.200324533. PMID 14635054.
- Pène J, Gauchat JF, Lécart S, Drouet E, Guglielmi P, Boulay V, Delwail A, Foster D, Lecron JC, Yssel H (květen 2004). „Špička: IL-21 je přepínačový faktor pro produkci IgG1 a IgG3 lidskými B buňkami“. Journal of Immunology. 172 (9): 5154–7. doi:10,4049 / jimmunol. 172,9,5154. PMID 15100251.
- Strengell M, Julkunen I, Matikainen S (srpen 2004). „IFN-alfa reguluje expresi IL-21 a IL-21R v lidských NK a T buňkách“. Journal of Leukocyte Biology. 76 (2): 416–22. doi:10.1189 / jlb.1003488. PMID 15178704. S2CID 17666508.
- Zhang SQ, Chen B, Luo X, Xu CZ (červenec 2004). „[Klonování a exprese cDNA lidského interleukinu-21 v E. coli]“. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi = Čínský žurnál buněčné a molekulární imunologie. 20 (4): 406–9. PMID 15207081.
- Ozaki K, Spolski R, Ettinger R, Kim HP, Wang G, Qi CF, Hwu P, Shaffer DJ, Akilesh S, Roopenian DC, Morse HC, Lipsky PE, Leonard WJ (listopad 2004). „Regulace diferenciace B buněk a tvorba plazmatických buněk pomocí IL-21, nového induktoru Blimp-1 a Bcl-6“. Journal of Immunology. 173 (9): 5361–71. doi:10,4049 / jimmunol. 173,9,5361. PMID 15494482.
- Mehta DS, Wurster AL, Weinmann AS, Grusby MJ (únor 2005). „NFATc2 a T-bet přispívají k regulaci exprese IL-21 specifické pro T-pomocnou buňku-podmnožinu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 102 (6): 2016–21. Bibcode:2005PNAS..102.2016M. doi:10.1073 / pnas.0409512102. PMC 548571. PMID 15684054.