Interleukin 8 - Interleukin 8

CXCL8
IL8 Solution Structure.rsh.png
Dostupné struktury
PDBLidské vyhledávání UniProt: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyCXCL8, chemokinový (motiv C-X-C) ligand 8, GCP-1, GCP1, LECT, LUCT, LYNAP, MDNCF, MONAP, NAF, NAP-1, NAP1, IL8, chemokinový ligand s motivem C-X-C, interleukin-8, SCYB8
Externí IDOMIM: 146930 HomoloGene: 47937 Genové karty: CXCL8
Umístění genu (člověk)
Chromozom 4 (lidský)
Chr.Chromozom 4 (lidský)[1]
Chromozom 4 (lidský)
Genomic location for CXCL8
Genomic location for CXCL8
Kapela4q13.3Start73,740,541 bp[1]
Konec73,743,716 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE IL8 202859 x at.png

PBB GE IL8 211506 s at.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

3576

n / a

Ensembl

ENSG00000169429

n / a

UniProt

P10145

n / a

RefSeq (mRNA)

NM_000584
NM_001354840

n / a

RefSeq (protein)

NP_000575
NP_001341769

n / a

Místo (UCSC)Chr 4: 73,74 - 73,74 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2]n / a
Wikidata
Zobrazit / upravit člověka

Interleukin 8 (IL8 nebo chemokinový (motiv C-X-C) ligand 8, CXCL8) je chemokin produkovaný makrofágy a další typy buněk, jako je epitelové buňky, buňky hladkého svalstva dýchacích cest[3] a endoteliální buňky. Endoteliální buňky skladovat IL-8 ve svých úložných váčcích, Weibel-Paladeova těla.[4][5] U lidí interleukin-8 protein je kódován CXCL8 gen.[6] IL-8 je zpočátku produkován jako prekurzorový peptid 99 aminokyselin, který poté prochází štěpením za vzniku několika aktivních izoforem IL-8.[7] V kultuře je 72 aminokyselinový peptid hlavní formou vylučovanou makrofágy.[7]

Na povrchové membráně je mnoho receptorů schopných vázat IL-8; nejčastěji studovanými typy jsou Vazba na G protein hadí receptory CXCR1 a CXCR2. Exprese a afinita k IL-8 se mezi těmito dvěma receptory (CXCR1> CXCR2) liší. Řetězcem biochemických reakcí je IL-8 vylučován a je důležitým mediátorem imunitní reakce při vrozené imunitní odpovědi.

Funkce

IL-8, také známý jako neutrofilní chemotaktický faktor, má dvě hlavní funkce. To vyvolává chemotaxe v cílových buňkách, primárně neutrofilech, ale také v jiných granulocytech, což způsobuje jejich migraci směrem k místu infekce. IL-8 také stimuluje fagocytózu, jakmile dorazí. IL-8 je také známý jako silný promotor angiogeneze. V cílových buňkách indukuje IL-8 řadu fyziologických odpovědí potřebných pro migraci a fagocytózu, jako je zvýšení intracelulárního Ca2+, exocytóza (např. histamin vydání) a respirační výbuch.

IL-8 může být vylučován libovolnými buňkami s mýtné receptory které se podílejí na vrozené imunitní odpovědi. Obvykle je to makrofágy které nejprve vidí antigen, a tak jsou prvními buňkami, které uvolňují IL-8 a získávají další buňky. Monomer i homodimer Bylo popsáno, že formy IL-8 jsou silnými induktory chemokinových receptorů CXCR1 a CXCR2. Homodimer je účinnější, ale methylace Leu25 může blokovat aktivitu homodimerů.

Předpokládá se, že IL-8 hraje roli v patogenezi bronchiolitida, časté onemocnění dýchacích cest způsobené virovou infekcí.[Citace je zapotřebí ]

IL-8 je členem Rodina chemokinů CXC. Geny kódující tento a dalších deset členů rodiny chemokinů CXC tvoří shluk v oblasti mapované na chromozom 4q.[6][8]

CXCL-8 zprostředkovaná chemotaxe neutrofilů

CXCL8 je primární cytokin podílí se na náboru neutrofily na místo poškození nebo infekce; v procesu zvaném chemotaxe. Pro úspěšnou chemotaxi neutrofilů je nezbytná řada proměnných, včetně zvýšené exprese molekul s vysokou afinitou adheze k zajištění neutrofilu k endotelu v blízkosti postiženého místa (a proto není odplavován do oběhového systému) a neutrofilů může trávit cestu bazální membránou a extracelulární matricí (ECM), aby se dostalo na postižené místo. CXCL8 hraje klíčovou roli při indukci buněčné signalizace nezbytné k uskutečnění těchto změn.[9]

Za prvé, v místě infekce histamin uvolnění způsobí vazodilataci kapilár v blízkosti poraněné oblasti, což zpomaluje průtok krve v oblasti a podporuje přiblížení leukocytů, jako jsou neutrofily, k endotelu a od středu lumenu, kde je rychlost průtoku krve nejvyšší . Jakmile k tomu dojde, dochází k slabým interakcím mezi selectins exprimován na neutrofilních a endoteliálních buňkách (jejichž exprese je také zvýšena působením CXCL8 a dalších cytokinů). Na neutrofilech jsou to: L selektiny a na endoteliální buňce: P a E selektiny. To způsobí „válcovací“ fázi chemotaxe.

Jakmile se neutrofil valí podél endotelu, přijde do styku s molekulou CXCL8 exprimovanou na povrchu, která stimuluje buněčnou signální cestu zprostředkovanou receptorem proteinu spojeného s G. Vazba CXCL8 na CXCR1 / 2 na neutrofilech stimuluje neutrofily k upregulaci jejich exprese integrin, LFA-1, který se účastní vazby s vysokou afinitou k ICAM-1 receptory exprimované na endotelu. Exprese a afinita LFA-1 se významně zvyšuje, aby se maximalizovala vazba. To způsobí, že neutrofil zpomalí více, dokud není v klidu. Další klíčovou funkcí buněčné signalizace stimulované CXCL8 je iniciace oxidačního výbuchu. Tento proces umožňuje hromadění proteolytických enzymů a reaktivních forem kyslíku (ROS), které jsou nezbytné k rozbití ECM a bazální membrány. Ty se uvolňují ve sekrečních granulích spolu s více integriny. Uvolňování ROS a škodlivých enzymů je regulováno, aby se minimalizovalo poškození hostitele, ale nadále se dostává na místo infekce, kde bude vykonávat své efektorové funkce.[9]

Cílové buňky

Zatímco neutrofilní granulocyty jsou primárními cílovými buňkami IL-8, existuje relativně široká škála buněk (endoteliální buňky, makrofágy, žírné buňky, a keratinocyty ), které reagují na tento chemokin. Chemoatraktivní aktivita IL-8 v podobných koncentracích jako u obratlovců byla prokázána u Tetrahymena pyriformis, což naznačuje fylogeneticky dobře konzervovanou strukturu a funkci tohoto chemokinu.[10]

Klinický význam

Interleukin-8 je klíčovým mediátorem spojeným se zánětem, kde hraje klíčovou roli při náboru neutrofilů a degranulaci neutrofilů.[11] Jako příklad byl v roce citován jako prozánětlivý mediátor zánět dásní[12] a psoriáza.

Sekrece interleukinu-8 je zvyšována oxidačním stresem, který tím způsobuje nábor zánětlivých buněk a indukuje další zvýšení mediátorů oxidačního stresu, což z něj činí klíčový parametr v lokalizovaném zánětu.[13] Ukázalo se, že IL-8 je spojen s obezita.[14]

Rovněž se předpokládá, že IL-8 má roli v kolorektálním karcinomu tím, že působí jako autokrinní růstový faktor pro buněčné linie karcinomu tlustého střeva[15] nebo podpora rozdělení a možné migrace štěpením metaloproteináza molekuly.[16] Rovněž bylo prokázáno, že IL-8 hraje důležitou roli v chemorezistenci maligního pleurálního mezoteliomu indukcí exprese transmembránových transportérů. [17]

Pokud má těhotná matka vysoké hladiny interleukinu-8, existuje zvýšené riziko schizofrenie u jejích potomků.[18] Bylo prokázáno, že vysoké hladiny interleukinu 8 snižují pravděpodobnost pozitivních odpovědí na antipsychotické léky u schizofrenie.[19]

IL-8 se také podílí na patologii cystické fibrózy. Prostřednictvím působení jako signální molekuly je IL-8 schopen přijímat a vést neutrofily do plicního epitelu. Nadměrná stimulace a dysfunkce těchto přijatých neutrofilů v dýchacích cestách vede k uvolnění řady prozánětlivých molekul a proteáz, což vede k dalšímu poškození plicní tkáně.[20]

Regulace projevu

Exprese IL-8 je negativně regulována řadou mechanismů. MiRNA-146a / b-5p nepřímo potlačuje expresi IL-8 umlčením exprese IRAK1.[21] Navíc 3'UTR IL-8 obsahuje prvek bohatý na A / U, díky kterému je za určitých podmínek extrémně nestabilní. Exprese IL-8 je také regulována transkripčním faktorem NF-kB.[22] NF-kB Regulace představuje novou anti-IL-8 terapii pro použití při zánětlivých onemocněních, jako je cystická fibróza. Cesty vedoucí k indukci ribozomální protein S6 Bylo také zjištěno, že fosforylace (rpS6) zvyšuje syntézu proteinu IL-8. Tato translační kontrola exprese IL-8 závisí na proximálních sekvencích bohatých na A / U (APS), které se nacházejí ve 3'UTR IL-8 bezprostředně po stop kodonu.[23]

Nomenklatura

IL-8 byl přejmenován na CXCL8 podvýborem pro chemokinovou nomenklaturu Mezinárodní unie imunologických společností,.[24] Je to schváleno HUGO genový symbol je CXCL8. Jeho receptory byly podobně přejmenovány:

  • Receptor interleukinu 8, alfa - CXCR1
  • Receptor interleukinu 8, beta - CXCR2

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000169429 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ Hedges JC, Singer CA, Gerthoffer WT (2000). „Proteinové kinázy aktivované mitogenem regulují expresi genu pro cytokiny v myocytech lidských dýchacích cest“. Dopoledne. J. Respir. Cell Mol. Biol. 23 (1): 86–94. CiteSeerX  10.1.1.326.6212. doi:10.1165 / ajrcmb.23.1.4014. PMID  10873157.
  4. ^ Wolff B, Burns AR, Middleton J, Rot A (1998). „Paměť“ endoteliální buňky „na zánětlivou stimulaci: lidské venulární endoteliální buňky ukládají interleukin 8 v tělech Weibel-Palade“. J. Exp. Med. 188 (9): 1757–62. doi:10.1084 / jem.188.9.1757. PMC  2212526. PMID  9802987.
  5. ^ Utgaard JO, Jahnsen FL, Bakka A, Brandtzaeg P, Haraldsen G (1998). „Rychlá sekrece prestorovaného interleukinu 8 z Weibel-Paladeových těl mikrovaskulárních endoteliálních buněk“. J. Exp. Med. 188 (9): 1751–6. doi:10.1084 / jem.188.9.1751. PMC  2212514. PMID  9802986.
  6. ^ A b Modi WS, Dean M, Seuanez HN, Mukaida N, Matsushima K, O'Brien SJ (1990). „Chemotaktický faktor neutrofilů odvozený od monocytů (MDNCF / IL-8) spočívá v genovém klastru spolu s několika dalšími členy nadrodiny genů trombocytových faktorů 4“. Hučení. Genet. 84 (2): 185–7. doi:10.1007 / BF00208938. PMID  1967588. S2CID  2217894.
  7. ^ A b Brat DJ, Bellail AC, Van Meir EG (2005). „Role interleukinu-8 a jeho receptorů v gliomagenezi a tumorové angiogenezi“. Neuronkologie. 7 (2): 122–133. doi:10.1215 / s1152851704001061. PMC  1871893. PMID  15831231.
  8. ^ „Entrez Gene: IL8 interleukin 8“.
  9. ^ A b Dixit N, Simon SI (2012). „Chemokiny, selektiny a intracelulární tok vápníku: časové a prostorové podněty pro zástavu leukocytů“. Hranice v imunologii. 3: 188. doi:10.3389 / fimmu.2012.00188. PMC  3392659. PMID  22787461.
  10. ^ Köhidai L, Csaba G (1998). „Chemotaxe a chemotaktická selekce indukovaná cytokiny (IL-8, RANTES a TNF-alfa) v jednobuněčné Tetrahymena pyriformis“. Cytokin. 10 (7): 481–6. doi:10.1006 / cyto.1997.0328. PMID  9702410. S2CID  33755476.
  11. ^ Harada A, Sekido N, Akahoshi T, Wada T, Mukaida N, Matsushima K (listopad 1994). „Zásadní účast interleukinu-8 (IL-8) na akutním zánětu“. Journal of Leukocyte Biology. 56 (5): 559–64. doi:10,1002 / jlb.56.5.559. PMID  7964163. S2CID  8035653. Archivovány od originál dne 2016-07-27.
  12. ^ Haake, SK, Huang, GTJ: Molekulární biologie interakce hostitel-mikrob u parodontálních onemocnění (vybraná témata). V Newman, Takei, Carranza, redaktoři: Klinická parodontologie, 9. vydání. Philadelphia: W.B.Saunders Co. 2002. strana 162.
  13. ^ Vlahopoulos S, Boldogh I, Casola A, Brasier AR (1999). „Indukce genové exprese interleukinu-8 závislá na faktoru nekrotizující faktor alfa alfa závislá na nukleárním faktoru kappaB: důkazy o antioxidační citlivé aktivační cestě odlišné od jaderné translokace“. Krev. 94 (6): 1878–89. doi:10,1182 / krev.V94.6.1878.418k03_1878_1889. PMID  10477716.
  14. ^ Sharabiani MT, Vermeulen R, Scoccianti C, Hosnijeh FS, Minelli L, Sacerdote C, Palli D, Krogh V, Tumino R, Chiodini P, Panico S, Vineis P (2011). "Imunologický profil nadměrné tělesné hmotnosti". Biomarkery. 16 (3): 243–51. doi:10.3109 / 1354750X.2010.547948. PMID  21506696. S2CID  36127785.
  15. ^ Brew R, Erikson JS, West DC, Kinsella AR, Slavin J, Christmas SE (2000). „Interleukin-8 jako autokrinní růstový faktor pro buňky lidského karcinomu tlustého střeva in vitro“. Cytokin. 12 (1): 78–85. doi:10.1006 / cyto.1999.0518. PMID  10623446.
  16. ^ Itoh Y, Joh T, Tanida S, Sasaki M, Kataoka H, ​​Itoh K, Oshima T, Ogasawara N, Togawa S, Wada T, Kubota H, Mori Y, Ohara H, Nomura T, Higashiyama S, Itoh M (2005) . „IL-8 podporuje buněčnou proliferaci a migraci proHB-EGF štěpením metaloproteinázou v buňkách lidského karcinomu tlustého střeva“. Cytokin. 29 (6): 275–82. doi:10.1016 / j.cyto.2004.11.005. PMID  15749028.
  17. ^ Miloševič, V. a kol. Autokrinní obvody Wnt / IL-1β / IL-8 regulují chemorezistenci v buňkách iniciujících mezoteliom indukcí ABCB5. J. Cancer, https://doi.org/10.1002/ijc.32419
  18. ^ Brown AS, Hooton J, Schaefer CA, Zhang H, Petkova E. „Babulas V, Perrin M, Gorman JM, Susser ES (2004). „Zvýšené hladiny interleukinu-8 u matky a riziko schizofrenie u dospělých potomků“. Jsem J. Psychiatrie. 161 (5): 889–95. doi:10.1176 / appi.ajp.161.5.889. PMID  15121655.
  19. ^ Zhang XY, Zhou DF, Cao LY, Zhang PY, Wu GY, Shen YC (2004). „Změny hladin interleukinu-2, -6 a -8 v séru před a během léčby risperidonem a haloperidolem: vztah k výsledku u schizofrenie.“ J Clin Psychiatry. 65 (7): 940–7. doi:10.4088 / JCP.v65n0710. PMID  15291683.
  20. ^ Reeves EP, Williamson M, O'Neill SJ, Greally P, McElvaney NG (červen 2011). „Nebulizovaný hypertonický solný roztok snižuje IL-8 ve sputu pacientů s cystickou fibrózou“. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 183 (11): 1517–23. doi:10.1164 / rccm.201101-0072oc. PMID  21330456.
  21. ^ Bhaumik D, Scott GK, Schokrpur S, Patil CK, Orjalo AV, Rodier F, Lithgow GJ, Campisi J (2009). „MicroRNA miR-146a / b negativně modulují zánětlivé mediátory spojené se stárnutím IL-6 a IL-8“. Stárnutí. 1 (4): 402–11. doi:10.18632 / stárnutí.100042. PMC  2818025. PMID  20148189.
  22. ^ Rottner M, Freyssinet JM, Martínez MC (2009). "Mechanismy škodlivého zánětlivého cyklu při cystické fibróze". Respir. Res. 10 (1): 23. doi:10.1186/1465-9921-10-23. PMC  2660284. PMID  19284656.
  23. ^ Ang Z, Abdi Gunawan Koen R, Er JZ, Lee LT, Tam Kit Chung J, Guo H, Ding JL (2019). „Nové proximální sekvence UTR bohaté na AU (APS) zvyšují syntézu CXCL8 po indukci fosforylace rpS6“. PLOS Genet. 15 (4): e1008077. doi:10.1371 / journal.pgen.1008077. PMC  6476525. PMID  30969964.
  24. ^ Bacon K, Baggiolini M, Broxmeyer H, Horuk R, Lindley I, Mantovani A, Maysushima K, Murphy P, Nomiyama H, Oppenheim J, Rot A, Schall T, Tsang M, Thorpe R, Van Damme J, Wadhwa M, Yoshie O, Zlotnik A, Zoon K (2002). "Názvosloví chemokinů / chemokinových receptorů". J. Interferon Cytokine Res. 22 (10): 1067–8. doi:10.1089/107999002760624305. PMID  12433287.

Další čtení