Ciliární neurotrofický faktor - Ciliary neurotrophic factor - Wikipedia

CNTF
Protein CNTF PDB 1cnt.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyCNTFHciliary neurotrofický faktor
Externí IDOMIM: 118945 MGI: 88439 HomoloGene: 8288 Genové karty: CNTF
Umístění genu (člověk)
Chromozom 11 (lidský)
Chr.Chromozom 11 (lidský)[1]
Chromozom 11 (lidský)
Genomická poloha pro CNTF
Genomická poloha pro CNTF
Kapela11q12.1Start58,622,665 bp[1]
Konec58,625,733 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE CNTF 208597 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

1270

12803

Ensembl

ENSG00000242689

ENSMUSG00000079415

UniProt

P26441

P51642

RefSeq (mRNA)

NM_000614

NM_053007
NM_170786

RefSeq (protein)

NP_000605

NP_740756

Místo (UCSC)Chr 11: 58,62 - 58,63 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Ciliární neurotrofický faktor je protein že u lidí je kódován CNTF gen.[4][5][6]

Protein kódovaný tímto genem je a polypeptidový hormon a neurotrofický faktor jehož akce byly studovány hlavně v nervovém systému, kde podporuje neurotransmiter syntéza a neurit jistě růst neurální populace počítaje v to astrocyty. Je to hypotalamus neuropeptid to je silný faktor přežití neurony a oligodendrocyty a může být relevantní při snižování destrukce tkáně během zánětlivé záchvaty. A mutace v tomto genu, který má za následek aberantní sestřih, vede k deficienci ciliárního neurotrofního faktoru, ale tento fenotyp není kauzálně související s neurologické onemocnění. Kromě převládajícího monocistronic transkript pocházející z tohoto místa, gen je také přepsáno s protiproudem ZFP91 gen. Výsledkem přepisu ze dvou lokusů je přepis, který obsahuje úplnou verzi oblast kódování pro protein se zinkovým prstem, ale postrádá úplnou kódující oblast pro ciliární neurotrofický faktor.[6]

Bylo také prokázáno, že CNTF je vyjádřen buňky na kost povrchu a ke snížení aktivity buněk tvořících kosti (osteoblasty ).[7]

Terapeutické aplikace

Účinky sytosti

V roce 2001 bylo oznámeno, že v lidské studii zkoumající užitečnost CNTF pro léčbu onemocnění motorických neuronů CNTF způsobil neočekávaný a podstatný úbytek hmotnosti u subjektů studie. Další vyšetřování odhalilo, že CNTF může snížit příjem potravy, aniž by to způsobovalo hlad nebo stres, což z něj dělá kandidáta na kontrolu hmotnosti v leptin - rezistentní subjekty, protože se předpokládá, že CNTF funguje jako leptin, ale neleptinovou cestou.[8]

Rekombinantní lidský CNTF (Axokine)

A rekombinantní verze lidského CNTF (rhCNTF), obchodního názvu Axokine, je upravená verze s 15 aminokyselina zkrácení C-konec a dvě aminokyselinové substituce. Je třikrát až pětkrát účinnější než CNTF in vitro a in vivo testy a má zlepšené vlastnosti stability.[9] Stejně jako CNTF je neurotrofický faktor a může stimulovat nervové buňky k přežití. Byl testován v 90. letech jako léčba Amyotrofní laterální skleróza. Nezlepšilo to kontrolu svalů, jak se očekávalo, ale účastníci studie hlásili ztrátu chuť.

Fáze III klinických studií pro lék proti obezita byly provedeny v roce 2003 výrobcem Axokine, Regeneron Pharmaceuticals, což prokázalo malý pozitivní účinek u některých pacientů, ale lék nebyl komerčně dostupný. Hlavním problémem léčby bylo to, že u téměř 70% testovaných subjektů byly protilátky proti Axokinu produkovány přibližně po třech měsících léčby.[10] U menšiny subjektů, u kterých se nevytvořily protilátky, byl úbytek hmotnosti průměrně 12,5 libry za jeden rok, oproti 4,5 libře pro placebo - léčené subjekty. K získání této výhody bylo nutné, aby subjekty dostávali denně subkutánní injekce jednoho mikrogramu Axokinu na kilogram tělesné hmotnosti.

Xencor Patentová přihláška vyvolává znepokojivou představu, že subjekty produkující protilátky proti analogům CNTF mohou nakonec trpět nepříznivé účinky, protože tyto protilátky by mohly potenciálně interferovat s neuroprotektivními funkcemi endogenního CNTF.[11] Aplikace požaduje způsoby navrhování analogů CNTF s nižšími imunogenicita než Axokine na základě analýzy afinity každé modifikované epitop pro každého z 52 třídy II MHC alely, a poskytuje konkrétní příklady takových modifikací. V současné době nejsou v seznamu produktů společnosti Xencor uvedeny žádné takové analogy.[12]

NT-501

NT-501 je produkt vyvinutý společností Neurotech, který se skládá z zapouzdřených lidských buněk geneticky modifikovaných tak, aby vylučovaly ciliární neurotrofický faktor (CNTF). V klinické studii NT-501 prokázal statisticky významné snížení degradace fotoreceptorů u pacientů s retinitis pigmentosa.[13][14]

Interakce

Bylo prokázáno, že lidský ciliární neurotrofický faktor komunikovat s Receptor interleukinu 6.[15][16]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000242689 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ Lam A, Fuller F, Miller J, Kloss J, Manthorpe M, Varon S, Cordell B (září 1991). "Pořadí a strukturní organizace lidského genu kódujícího ciliární neurotrofický faktor". Gen. 102 (2): 271–6. doi:10.1016 / 0378-1119 (91) 90089-T. PMID  1840538.
  5. ^ Bazan JF (září 1991). "Neuropoetické cytokiny v hemopoetickém záhybu". Neuron. 7 (2): 197–208. doi:10.1016/0896-6273(91)90258-2. PMID  1714745. S2CID  24161982.
  6. ^ A b „Entrez Gene: CNTF ciliární neurotrofický faktor“.
  7. ^ McGregor NE, Poulton IJ, Walker EC, Pompolo S, Quinn JM, Martin TJ, Sims NA (březen 2010). „Ciliární neurotrofický faktor inhibuje tvorbu kostí a hraje pohlavně specifickou roli v růstu a remodelaci kostí“. Kalcifikovaná tkáňová mezinárodní. 86 (3): 261–70. doi:10.1007 / s00223-010-9337-4. PMID  20157807. S2CID  23699865.
  8. ^ Lambert PD, Anderson KD, Sleeman MW, Wong V, Tan J, Hijarunguru A, Corcoran TL, Murray JD, Thabet KE, Yancopoulos GD, Wiegand SJ (2001). „Ciliární neurotrofický faktor aktivuje dráhy podobné leptinu a snižuje tělesný tuk, bez kachexie nebo vzestupu hmotnosti, dokonce iu obezity rezistentní na leptin“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98 (8): 4652–7. doi:10.1073 / pnas.061034298. PMC  31889. PMID  11259650.
  9. ^ Peterson WM, Wang Q, Tzekova R, Wiegand SJ (červen 2000). „Ciliární neurotrofický faktor a stresové podněty aktivují dráhu Jak-STAT v neuronech sítnice a gliových buňkách“. J. Neurosci. 20 (11): 4081–90. doi:10.1523 / JNEUROSCI.20-11-04081.2000. PMC  6772642. PMID  10818143.
  10. ^ „Axokin od Regeneronu (REGN): Neočekávané protilátky a nízká účinnost ve studii fáze III“. Tisková zpráva. Regeneron Pharmaceuticals. 2003-03-31. Citováno 2011-08-20.
  11. ^ Americká aplikace 2005064555 „Marshall S, Barbosa M,„ Varianty ciliárního neurotrofního faktoru “, publikováno 24. 3. 2005 
  12. ^ „Produktový kanál“. Xencor. Citováno 2011-08-20.
  13. ^ Talcott KE, Ratnam K, Sundquist SM, Lucero AS, Lujan BJ, Tao W, Porco TC, Roorda A, Duncan JL (duben 2011). „Longitudinální studie kuželových fotoreceptorů během degenerace sítnice a v reakci na léčbu ciliárním neurotrofickým faktorem“. Investovat. Oftalmol. Vis. Sci. 52 (5): 2219–26. doi:10.1167 / iovs.10-6479. PMC  3080173. PMID  21087953.
  14. ^ „Implantát Neurotech NT-501 prokazuje statisticky významnou konzervaci fotoreceptorů u pacientů s degenerativním onemocněním sítnice“. Obchodní drát. 11.04.2011. Citováno 2011-08-20.
  15. ^ Schuster B, Kovaleva M, Sun Y, Regenhard P, Matthews V, Grötzinger J, Rose-John S, Kallen KJ (březen 2003). „Signalizace lidského ciliárního neurotrofního faktoru (CNTF) je znovu navštívena. Receptor interleukinu-6 může sloužit jako alfa-receptor pro CTNF.“. J. Biol. Chem. 278 (11): 9528–35. doi:10,1074 / jbc.M210044200. PMID  12643274.
  16. ^ Schooltink H, Stoyan T, Roeb E, Heinrich PC, Rose-John S (prosinec 1992). „Ciliární neurotrofický faktor indukuje expresi proteinu v akutní fázi v hepatocytech“. FEBS Lett. 314 (3): 280–4. doi:10.1016/0014-5793(92)81489-9. PMID  1281789. S2CID  39538295.

Další čtení

externí odkazy