SHC1 - SHC1
Protein transformující SHC 1 je protein že u lidí je kódován SHC1 gen.[5] SHC byl shledán důležitým při regulaci apoptóza a rezistence na léky v savčích buňkách.
SCOP klasifikuje 3D strukturu jako součást SH2 doména rodina.
Gen a výraz
Gen SHC1 je umístěn na chromozomu 1 a kóduje 3 hlavní izoformy proteinu: p66SHC, p52SHC a p46SHC. Tyto proteiny se liší v aktivitě a subcelulárních umístěních, p66 je nejdelší a zatímco p52 a p46 spojují aktivovanou receptorovou tyrosinkinázu s cestou RAS.[6] Protein SHC1 také působí jako protein lešení, který se používá v buněčných povrchových receptorech.[7] Tři proteiny, které SHC1 kóduje, mají zřetelně odlišné molekulové hmotnosti.[8] Všechny tři SHC1 proteiny sdílejí stejné doménové uspořádání skládající se z N-koncové domény vázající fosfotyrosin (PTB) a C-koncové domény Src-homologie2 (SH2). Obě domény pro tři proteiny se mohou vázat na tyrosin-fosforylované proteiny, ale liší se ve svých specificitách vázání foshopeptidů.[9] P66SHC je charakterizován tím, že má další N-koncovou CH2 doménu.[9]
Funkce
Nadměrná exprese proteinů SHC je spojena s mitogenezí rakoviny, karcinogenezí a metastázami.[8] SHC a jeho adaptační proteiny přenášejí signalizaci buněčných povrchových receptorů, jako jsou EGFR, erbV-2 a inzulínové receptory. p52SHC a p46SHC aktivují cestu Ras-ERK. p66SHC inhibuje aktivitu ERK1 / 2 a antagonizuje mitogenní schopnosti a schopnosti přežití buněčných linií Jurkat T-lymfomu.[8] Nárůst p66SHC podporuje apoptózu vyvolanou stresem.[8] p66SHC je funkčně zapojen také do regulace oxidační a stresem indukované apoptózy - zprostředkující působení steroidů prostřednictvím redoxní signální dráhy. P52SHC a p66SHC byly nalezeny u rakoviny regulované steroidními hormony a metastázují.[8]
Dráha EGFR
Bylo zjištěno, že SHC1 působí při signalizaci informací po stimulaci epidermálním růstovým faktorem (EGF). Receptory aktivované tyrosinkinázy na buněčném povrchu používají proteiny, jako je SHC1, které obsahují domény vázající fosfotyrosin. Po stimulaci EGF se SHC1 váže na skupiny proteinů, které aktivují cesty přežití. Po této aktivaci následuje podsíť proteinů, které se vážou na SHC1 a jsou zapojeny do reorganizace cytoskeletu, přenosu a ukončení signálu. PTPN122 pak působí jako přepínač pro převod SHC1 na SgK269 zprostředkované dráhy, které regulují buněčnou invazi a morfogenezi.[7] SHC1 není statický protein lešení, protein, který se v průběhu času nepohybuje ani nemění, je dynamický, jak se konformace mění a v průběhu času mění výstup signalizace EGFR.[10]
Regulace MCT-1
SHC proteiny jsou rozdílně regulovány vícenásobnými kopiemi malignity T-buněk (MCT-1). Tato regulace ovlivňuje dráhu SHC-Ras-ERK.[8] S redukcí MCT-1 byla také snížena fosforová aktivace Ras, MEK a ERk ½, toto snížení ERK také ovlivňuje cyklin D1. Exprese SHC proteinů (všechny tři) byla také dramaticky snížena redukcí MCT-1, protože se má za to, že MCT-1 působí jako induktor transkripce genu SHC. Bylo zjištěno, že p66SHC je protein, který je nejvíce ovlivněn MCT-1. Exprese SHC downregulovaná v tumorigenních procesech je identifikována po vyčerpání MCT-1. Blokováním aktivity MCT-1 by to mohlo inhibovat signalizační kaskádu SHC a onkogenitu a tumorigenicitu, která je regulována expresí SHC.[8]
Oxidační stres
Oxidační stres nastává, když je produkce reaktivních forem kyslíku (ROS) vyšší než jejich katabolismus. Produkce ROS mitochondrií je regulována mnoha různými faktory, včetně SHC1.[11] Proteiny SHC jsou regulovány fosforylací tyrosinu a jsou součástí růstového faktoru a stresem vyvolané aktivace ERK. Objevila se zjištění, která naznačují korelaci mezi délkou života a reakcí na oxidační stres. Selektivní odolnost vůči oxidačnímu stresu a prodloužená životnost souvisí s p66SHC.[12]
Životnost
Existuje souvislost mezi oxidačním stresem, délkou života a p66SHC[12] u myší kvůli tomuto vztahu byl gen SHC spojen s dlouhověkostí a prodlužováním délky života myši.[13] Bylo navrženo, že SHC1 moduluje délku života a stresovou reakci prostřednictvím receptoru podobného inzulínu DAF-2 cesty IIS. SHC-1 může přímo interagovat s DAF-2 in vitro.[9]
Metabolismus p66SHC
p66SHC funguje jako redoxní enzym spojený s apoptotickou smrtí buněk. p66SHC byl spojen se systémem sirtuin-1 a byl spojován s poškozením a opravou endotelu. Tento vztah také souvisí s vaskulární homeostázou a oxidačním stresem.[14] p66SHC může být změněn změnami v metabolismu glukózy a vaskulární stárnutím. Když je proteinkináza C indukována hyperglykemií, je indukován p66SCH, což pak vede k oxidačnímu stresu. Když koagulovaný protein C aktivovaný proteázou inhibuje p66SHC, je na ledviny zaveden cytoprotektivní účinek na diabetickou nefropatii. Když dojde k mutacím, jako je delece p66SHC, je smrt kardiomyocytů snížena a skupina srdečních kmenových buněk je chráněna před oxidačním poškozením - prevence diabetické kardiomyopatie. Delece p66SHC také chrání před ischemickým / reperfuzním poraněním mozku prostřednictvím otupené produkce volných radikálů.[14]
Klinický význam
Signální aktivace SHC je implikována v tumorigenních v rakovinných buňkách, existuje potenciál použít SHC jako prognostický marker při cílení léčby rakoviny.[8] SHC1 interaguje s SgK269, který je členem signální sítě kinázy Src, která charakterizovala bazální buňky rakoviny prsu. Když je SgK269 nadměrně exprimován v epiteliálních buňkách mléčné žlázy, podporuje růst buněk a může přispívat k progresi agresivních rakovin prsu.[15] U rakoviny prostaty a vaječníků se zdá, že zvýšená exprese p66Shc podporuje buněčnou proliferaci.[16] a tumorigenicita, zejména u xenograftů rakoviny prostaty[17] Tento tumorigenní účinek souvisí s jeho schopností zvyšovat redoxní stres v těchto rakovinných buňkách.[18]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000160691 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání Ensembl 89: ENSMUSG00000042626 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Pelicci G, Lanfrancone L, Grignani F, McGlade J, Cavallo F, Forni G, Nicoletti I, Grignani F, Pawson T, Pelicci PG (červenec 1992). „Nový transformující protein (SHC) s doménou SH2 je zapojen do mitogenní signální transdukce.“ Buňka. 70 (1): 93–104. doi:10.1016 / 0092-8674 (92) 90536-L. PMID 1623525.
- ^ „Geny a mapované fenotypy“. Národní centrum pro biotechnologické informace. Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b Zheng Y, Zhang C, Croucher DR, Soliman MA, St-Denis N, Pasculescu A, Taylor L, Tate SA, Hardy WR, Colwill K, Dai AY, Bagshaw R, Dennis JW, Gingras AC, Daly RJ, Pawson T ( Července 2013). „Časová regulace signalizačních sítí EGF proteinem lešení Shc1“. Příroda. 499 (7457): 166–71. doi:10.1038 / příroda12308. PMC 4931914. PMID 23846654.
- ^ A b C d E F G h Shih HJ, Chen HH, Chen YA, Wu MH, Liou GG, Chang WW, Chen L, Wang LH, Hsu HL (listopad 2012). „Cílení na onkogen MCT-1 inhibuje dráhu Shc a tumorigenicitu xenograftu“. Cílový cíl. 3 (11): 1401–15. doi:10,18632 / oncotarget.688. PMC 3717801. PMID 23211466.
- ^ A b C Neumann-Haefelin E, Qi W, Finkbeiner E, Walz G, Baumeister R, Hertweck M (říjen 2008). „SHC-1 / p52Shc se zaměřuje na signální dráhy inzulínu / IGF-1 a JNK za účelem modulace délky života a stresové reakce u C. elegans“. Geny a vývoj. 22 (19): 2721–35. doi:10,1101 / gad.478408. PMC 2559911. PMID 18832074.
- ^ Wrighton KH (srpen 2013). "Signalizace buněk: Signalizace EGF - vše je v časování SHC1". Nature Reviews Molecular Cell Biology. 14 (8): 463. doi:10.1038 / nrm3630. PMID 23860237.
- ^ Nathan C, Cunningham-Bussel A (květen 2013). „Kromě oxidačního stresu: průvodce imunologa pro reaktivní druhy kyslíku“. Recenze přírody. Imunologie. 13 (5): 349–61. doi:10.1038 / nri3423. PMC 4250048. PMID 23618831.
- ^ A b Finkel T, Holbrook NJ (listopad 2000). „Oxidanty, oxidační stres a biologie stárnutí“. Příroda. 408 (6809): 239–47. doi:10.1038/35041687. PMID 11089981.
- ^ Mooijaart SP, van Heemst D, Schreuder J, van Gerwen S, Beekman M, Brandt BW, Eline Slagboom P, Westendorp RG (únor 2004). "Variace v genu SHC1 a dlouhověkost u lidí". Experimentální gerontologie. 39 (2): 263–8. doi:10.1016 / j.exger.2003.10.001. PMID 15036421.
- ^ A b Avogaro A, de Kreutzenberg SV, Federici M, GP Fadini (červen 2013). „Endotel snižuje inzulínovou rezistenci na předčasné stárnutí“. Journal of the American Heart Association. 2 (3): e000262. doi:10.1161 / JAHA.113.000262. PMC 3698793. PMID 23917532.
- ^ Dikic I, Daly RJ (březen 2012). "Signalizace přes vinnou révu". Zprávy EMBO. 13 (3): 178–80. doi:10.1038 / embor.2012.16. PMC 3323131. PMID 22354089.
- ^ Bhat SS, Anand D, Khanday FA (2015). „p66Shc jako přechod k dosažení kontrastních odpovědí v buněčném růstu: důsledky pro buněčnou proliferaci a apoptózu“. Molekulární rakovina. 14: 76. doi:10.1186 / s12943-015-0354-9. PMC 4421994. PMID 25890053.
- ^ Veeramani S, Chou YW, Lin FC, Muniyan S, Lin FF, Kumar S, Xie Y, Lele SM, Tu Y, Lin MF (červenec 2012). „Reaktivní formy kyslíku indukované proteinem dlouhověkosti p66Shc zprostředkovávají nongenomický účinek androgenu prostřednictvím tyrosin fosforylační signalizace ke zvýšení tumorigenicity buněk rakoviny prostaty“. Radikální biologie a medicína zdarma. 53 (1): 95–108. doi:10.1016 / j.freeradbiomed.2012.03.024. PMC 3384717. PMID 22561705.
- ^ Lebiedzinska-Arciszewska M, Oparka M, Vega-Naredo I, Karkucinska-Wieckowska A, Pinton P, Duszynski J, Wieckowski MR (2015). "Souhra mezi p66Shc, reaktivními formami kyslíku a metabolizmem rakovinných buněk". European Journal of Clinical Investigation. 45 Suppl 1: 25–31. doi:10.1111 / eci.12364. PMID 25524583.
Další čtení
- Sasaoka T, Kobayashi M (srpen 2000). „Funkční význam Shc v inzulínové signalizaci jako substrátu inzulínového receptoru“. Endokrinní deník. 47 (4): 373–81. doi:10.1507 / endocrj.47.373. PMID 11075717.
- Ravichandran KS (říjen 2001). „Signalizace pomocí adaptérových proteinů rodiny Shc“. Onkogen. 20 (44): 6322–30. doi:10.1038 / sj.onc.1204776. PMID 11607835.
- van der Geer P (květen 2002). "Fosforylace LRP1: regulace dopravy a signální transdukce". Trendy v kardiovaskulární medicíně. 12 (4): 160–5. doi:10.1016 / S1050-1738 (02) 00154-8. PMID 12069755.
Galerie PDB | |
|---|---|
|
