GDNF rodina ligandů - GDNF family of ligands

The Rodina GDNF ligandy (GFL) se skládá ze čtyř neurotrofické faktory: neurotrofický faktor odvozený od gliální buněčné linie (GDNF), neurturin (NRTN), artemin (ARTN) a persefin (PSPN). Ukázalo se, že GFL hrají roli v řadě biologických procesů, včetně přežití buněk, růstu neuritů, diferenciace buněk a migrace buněk. Zejména signalizace pomocí GDNF podporuje přežití dopaminergních neuronů.[1]

Tvorba signalizačního komplexu

Na buněčném povrchu cílových buněk se tvoří signalizační komplex složený z konkrétního GFL dimer, a receptor tyrosinkinázy molekula RET a ko-receptor vázaný na buněčný povrch, který je členem rodiny proteinů GFRa. Primární ligandy pro ko-receptory GFRa1, GFRα2, GFRα3, a GFRα4 jsou GDNF, NRTN, ARTN a PSPN.[2] Po počáteční tvorbě komplexu GFL-GFRα komplex poté spojuje dvě molekuly RET a spouští se trans-autofosforylace konkrétních tyrosin zbytky v rámci tyrosinkináza doména každé molekuly RET. Fosforylace z nich tyrosiny pak iniciuje intracelulárně signální transdukce procesy.

Ukázalo se, že v případě GDNF heparan sulfát glykosaminoglykany jsou také povinni být přítomni na buněčném povrchu, aby mohla nastat RET zprostředkovaná GDNF signalizace.[3][4]

Klinický význam

GFL jsou důležitým terapeutickým cílem pro několik stavů:

  • GDNF vykázal slibné výsledky ve dvou Parkinsonova choroba klinické testy [5][6] a v řadě pokusů na zvířatech. Ačkoli to jiná studie později uvedla jako „placebo efekt“, práce na zdokonalování dodávky GDNF putamenu pokračují. GDNF je silný faktor přežití pro centrální motoneurony a může mít klinický význam pro léčbu ALS.[7] Nedávné výsledky navíc zdůrazňují význam GDNF jako nového cíle pro drogovou závislost [8] a léčba alkoholismu.[9]
  • NRTN lze také použít pro terapii Parkinsonovy choroby a pro epilepsie léčba.[10] NRTN podporuje přežití cholinergních neuronů bazálního předního mozku [11] a spinální motorické neurony.[12] NRTN má tedy potenciál v léčbě Alzheimerovy choroby a ALS.
  • ARTN má také terapeutickou perspektivu, protože se uvažuje o léčbě chronické bolesti.[13]
  • PSPN podporuje přežití myších embryonálních bazálních cholinergních neuronů předního mozku in vitro.[11] Proto může být PSPN použit k léčbě Alzheimerovy choroby. PSPN může mít také klinické aplikace při léčbě mrtvice.[14]

Vzhledem k širokému spektru možných terapeutických aplikací je modulace aktivity komplexu GFRa / RET receptor velmi zajímavá. Přírodní ligandy GDNF však mají klinické použití omezené. Jako pozitivně nabité polypeptidy GFL nejsou schopny proniknout hematoencefalickou bariérou a mají velmi malý distribuční objem v tkáních. Vytvoření agonistů s malými molekulami je proto vysoce přínosné pro vývoj účinných terapií proti ničivým neurologickým onemocněním.[15]

Reference

  1. ^ Airaksinen M, Saarma M (2002). "Rodina GDNF: signalizace, biologické funkce a terapeutická hodnota". Nat Rev Neurosci. 3 (5): 383–94. doi:10.1038 / nrn812. PMID  11988777. S2CID  2480120.
  2. ^ Arighi E, Borrello MG, Sariola H (2005). "Signalizace RET tyrosinkinázy ve vývoji a rakovině". Cytokinový růstový faktor Rev. 16 (4–5): 441–467. doi:10.1016 / j.cytogfr.2005.05.010. PMID  15982921.
  3. ^ Barnett MW, Fisher CE a kol. (2002). „Signalizace neurotrofickým faktorem odvozeným od gliálních buněčných linií (GDNF) vyžaduje heparan sulfát glykosaminoglykan“. J. Cell Sci. 115 (23): 4495–4503. doi:10.1242 / jcs.00114. PMID  12414995.
  4. ^ „Zvýšení úrovní BDNF“. Čtvrtek, 5. listopadu 2020
  5. ^ Gill S, Patel N, Hotton G, O'Sullivan K, McCarter R, Bunnage M, Brooks D, Svendsen C, Heywood P (2003). „Přímá infúze mozku neurotrofního faktoru odvozeného od linie gliálních buněčných linií u Parkinsonovy choroby“. Nat Med. 9 (5): 589–95. doi:10,1038 / nm850. PMID  12669033. S2CID  3331090.
  6. ^ Slevin JT, Gerhardt GA, Smith CD, Gash DM, Kryscio R, Young B (2005). „Zlepšení bilaterálních motorických funkcí u pacientů s Parkinsonovou chorobou prostřednictvím jednostranné intraputaminové infuze neurotrofního faktoru odvozeného od linie gliálních buněk“. J. Neurosurg. 102 (2): 216–22. doi:10.3171 / jns.2005.102.2.0216. PMID  15739547.
  7. ^ Henderson C, Phillips H, Pollock R, Davies A, Lemeulle C, Armanini M, Simmons L, Moffet B, Vandlen R, Simpson L a kol. (1994). „GDNF: silný faktor přežití pro motoneurony přítomné v periferním nervu a svalu“. Věda. 266 (5187): 1062–1064. Bibcode:1994Sci ... 266.1062H. doi:10.1126 / science.7973664. PMID  7973664.
  8. ^ Airavaara M, Planken A, Gäddnäs H, Piepponen T, Saarma M, Ahtee L (2004). „Zvýšené koncentrace extracelulárního dopaminu a exprese FosB / DeltaFosB v striatálních oblastech mozku heterozygotních GDNF knockout myší“. Eur J Neurosci. 20 (9): 2336–2344. doi:10.1111 / j.1460-9568.2004.03700.x. PMID  15525275.
  9. ^ He D, McGough N, Ravindranathan A, Jeanblanc J, Logrip M, Phamluong K, Janak P, Ron D (2005). „Neurotrofický faktor odvozený od gliálních buněčných linií zprostředkovává žádoucí účinky antidiabetika ibogainu proti konzumaci alkoholu“. J. Neurosci. 25 (3): 619–28. doi:10.1523 / JNEUROSCI.3959-04.2005. PMC  1193648. PMID  15659598.
  10. ^ Horger B, Nishimura M, Armanini M, Wang L, Poulsen K, Rosenblad C, Kirik D, Moffat B, Simmons L, Johnson E, Milbrandt J, Rosenthal A, Bjorklund A, Vandlen R, Hynes M, Phillips H (1998) . „Neurturin silně působí na přežití a funkci dopaminergních neuronů středního mozku“. J. Neurosci. 18 (13): 4929–4937. doi:10.1523 / JNEUROSCI.18-13-04929.1998. PMC  6792569. PMID  9634558.
  11. ^ A b Golden J, Milbrandt J, Johnson E (2003). „Neurturin a persefin podporují přežití cholinergních neuronů bazálního předního mozku in vitro“. Exp Neurol. 184 (1): 447–55. doi:10.1016 / j.expneurol.2003.07.999. PMID  14637114. S2CID  28406766.
  12. ^ Garcès A, Livet J, Grillet N, Henderson C, Delapeyrière O (2001). „Reakce subpopulací embryonálního potkaního spinálního motoneuronu na neurturin nekoreluje s expresí GFR alfa 1 nebo GFR alfa 2“. Dev Dyn. 220 (3): 189–97. doi:10.1002 / 1097-0177 (20010301) 220: 3 <189 :: AID-DVDY1106> 3.0.CO; 2-I. PMID  11241828.
  13. ^ Gardell L, Wang R, Ehrenfels C, Ossipov M, Rossomando A, Miller S, Buckley C, Cai A, Tse A, Foley S, Gong B, Walus L, Carmillo P, Worley D, Huang C, Engber T, Pepinsky B , Cate R, Vanderah T, Lai J, Sah D, Porreca F (2003). "Vícečetné působení systémového arteminu v experimentální neuropatii". Nat Med. 9 (11): 1383–1389. doi:10,1038 / nm944. PMID  14528299. S2CID  24449754.
  14. ^ Tomac A, Agulnick A, Haughey N, Chang C, Zhang Y, Bäckman C, Morales M, Mattson M, Wang Y, Westphal H, Hoffer B (2002). „Účinky mozkové ischemie u myší s nedostatkem persefinu“. Proc Natl Acad Sci USA. 99 (14): 9521–9526. Bibcode:2002PNAS ... 99.9521T. doi:10.1073 / pnas.152535899. PMC  123173. PMID  12093930.
  15. ^ Bespalov M.M .; Saarma M. (2007). „Komplexy receptorů rodiny GDNF se objevují jako lékové cíle“. Trends Pharmacol. Sci. 28 (2): 68–74. doi:10.1016 / j.tips.2006.12.005. PMID  17218019.

externí odkazy